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研究チーム紹介

分子老化制御研究

 

メンバー

リーダー:
研究部長  石神 昭人
研究員:
近藤 嘉高
技術員:
船越 智子
非常勤研究員:
半田 節子、滝野 有花

キーワード

老化、老化制御、抗老化、老化バイオマーカー、寿命、加齢指標タンパク質(SMP30)、グルコノラクトナーゼ(GNL)、ビタミンC、ビタミンC合成不全マウス、活性酸素、レドックス、機能性食品、抗酸化、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)、シトルリン化タンパク質、認知症、アルツハイマー病、プリオン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)

主な研究

  1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明
  2. 老化とビタミンC
  3. シトルリン化分子と老年病態

研究紹介

1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明

 加齢に伴い私たちの身体機能は低下し、様々な故障も増加します。このような加齢現象の背後には身体を構成する様々な分子や臓器機能の変化が存在します。私たちは、加齢に伴い発現が変化する種々の遺伝子群やタンパク質群を解析することにより、高齢者が有する身体機能の不全を早期に、しかも正確に検知し、抑制するための方法論の開発を目指しています。
 今までの研究から、加齢に伴い減少する生体分子、加齢指標タンパク質SMP30を発見し、老化における重要性を明らかにしてきました。SMP30は、老化バイオマーカーとしての有用性も期待されています。現在、SMP30の未だ明らかになっていないビタミンC生合成以外のヒトでの機能の解明を目指して研究を行っています。

2. 老化とビタミンC

 最近の研究から、SMP30はビタミンC生合成に必須の酵素、グルコノラクトナーゼ(GNL)であることが分かりました。SMP30/GNL遺伝子を欠損したマウスは、ヒトと同様にビタミンCを体内で合成できません。また、ビタミンCが不足したマウスは、寿命が短く、早期に死亡します。私たちは、コラーゲン繊維の構築や活性酸素種の消去など、多様な働きをもつといわれるビタミンCの生理機能をひとつひとつ明らかにすることにより、ビタミンCの抗老化作用を解明していきます。

3. シトルリン化分子と老年病態

 タンパク質の修飾は、情報伝達、遺伝子発現、細胞分化や老化に深く関わっています。特に、タンパク質中のアルギニンがシトルリンに変わるシトルリン化反応は、タンパク質が本来持っている電荷や高次構造に著しい変化をもたらします。タンパク質シトルリン化反応は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)という酵素により触媒されます。ヒトでは5種類のアイソフォームが存在することが分かっています。
 今までの研究から、アルツハイマー型認知症患者の脳ではシトルリン化タンパク質が早期に出現し、病状の進行程度に応じて、その量が増加することを明らかにしてきました。また、関節リウマチでもシトルリン化タンパク質が疾患の発症に関与することが報告されている。現在、アルツハイマー型認知症の臨床診断薬はありません。私たちは、シトルリン化タンパク質やPADを指標とした臨床検査診断薬を開発し、認知症や老年病などの早期診断薬になりうるか研究を行っています。

主要文献

  1. Nishijima K, Ohno T, Amano A, Kishimoto Y, Kondo Y, Ishigami A, Tanaka S. : Bone Degeneration and Its Recovery in SMP30/GNL-Knockout Mice. J Nutr Health Aging. 2017;21(5):573-578.
  2. Jang B, Jeon YC, Shin HY, Lee YJ, Kim H, Kondo Y, Ishigami A, Kim YS, Choi EK. : Myelin Basic Protein Citrullination, a Hallmark of Central Nervous System Demyelination, Assessed by Novel Monoclonal Antibodies in Prion Diseases. Mol Neurobiol. 2017 May 3.
  3. Nakabo S, Hashimoto M, Ito S, Furu M, Ito H, Fujii T, Yoshifuji H, Imura Y, Nakashima R, Murakami K, Kuramoto N, Tanaka M, Satoh J, Ishigami A, Morita S, Mimori T, Ohmura K. : Carbamylated albumin is one of the target antigens of anti-carbamylated protein antibodies. Rheumatology (Oxford). 2017 Apr 7.
  4. Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. : Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017 Jun;38:1-8.
  5. Takigawa M, Masutomi H, Kishimoto Y, Shimazaki Y, Hamano Y, Kondo Y, Arai T, Lee J, Ishii T, Mori Y, Ishigami A. : Time-dependent alterations of vancomycin-induced nephrotoxicity in mice. Biol Pharm Bull. (in press)
  6. Amano A, Kondo Y, Noda Y, Ohta M, Kawanishi N, Machida S, Mitsuhashi K, Senmaru T, Fukui M, Takaoka O, Mori T, Kitawaki J, Ono M, Saibara T, Obayashi H, Ishigami A. : Abnormal lipid/lipoprotein metabolism and high plasma testosterone levels in male but not female aromatase-knockout mice. Arch Biochem Biophys. 622, 47-58 (2017) Mar 21. pii: S0003-9861(17)30177-7.
  7. Takahashi K, Takisawa S, Shimokado K, Kono N, Arai H, Ishigami A. : Age-related changes of vitamin E: α-tocopherol levels in plasma and various tissues of mice and hepatic α-tocopherol transfer protein. Eur J Nutr. 2017 Apr;56(3):1317-1327.
  8. Sato Y, Uchida E, Aoki H, Hanamura T, Nagamine K, Kato H, Koizumi T, Ishigami A. : Acerola (Malpighia emarginata DC.) Juice Intake Suppresses UVB-Induced Skin Pigmentation in SMP30/GNL Knockout Hairless Mice. PLoS One. 2017 Jan 23;12(1):e0170438.
  9. Umeda N, Matsumoto I, Tanaka Y, Kawaguchi H, Ebe H, Kagami Y, Ishigami A, Sumida T. : Anti-cyclic citrullinated glucose-6-phosphate isomerase peptide -7 (CCG-7) antibodies were suppressed by biologics treatment and deposited to citrullinated proteins in CD68-positive cells in the RA synovium. Mod Rheumatol. 2017 Jan 4:1-7.
  10. Kunimura Y, Iwata K, Ishigami A, Ozawa H. : Age-related alterations in hypothalamic kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin neurons and in pulsatile LH release in female and male rats. Neurobiol Aging. 2017 Feb;50:30-38.
  11. Shuto T, Kamei S, Nohara H, Fujikawa H, Tasaki Y, Sugahara T, Ono T, Matsumoto C, Sakaguchi Y, Maruta K, Nakashima R, Kawakami T, Suico MA, Kondo Y, Ishigami A, Takeo T, Tanaka KI, Watanabe H, Nakagata N, Uchimura K, Kitamura K, Li JD, Kai H. : Pharmacological and genetic reappraisals of protease and oxidative stress pathways in a mouse model of obstructive lung diseases. Sci Rep. 2016 Dec 16;6:39305.
  12. Koizumi M, Kondo Y, Isaka A, Ishigami A, Suzuki E. : Vitamin C impacts anxiety-like behavior and stress-induced anorexia relative to social environment in SMP30/GNL knockout mice. Nutr Res. 2016 Nov 17. pii: S0271-5317(16)30672-8.
  13. Sase T, Arito M, Onodera H, Omoteyama K, Kurokawa MS, Kagami Y, Ishigami A, Tanaka Y, Kato T. : Hypoxia-induced production of peptidylarginine deiminases and citrullinated proteins in malignant glioma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Nov 3. pii: S0006-291X(16)31792-2.
  14. Masutomi H, Kawashima S, Kondo Y, Uchida Y, Jang B, Choi EK, Kim YS, Shimokado K, Ishigami A. : Induction of peptidylarginine deiminase 2 and 3 by dibutyryl cAMP via cAMP-PKA signaling in human astrocytoma U-251MG cells. J Neurosci Res. 2016 Oct 5.
  15. Wizeman JW, Nicholas AP, Ishigami A, Mohan R. : Citrullination of glial intermediate filaments is an early response in retinal injury. Mol Vis. 2016 Sep 26;22:1137-1155.
  16. Lee KM, Lee Y, Chun HJ, Kim AH, Kim JY, Lee JY, Ishigami A, Lee J. : Neuroprotective and anti-inflammatory effects of morin in a murine model of Parkinson's disease. J Neurosci Res. 2016 Oct;94(10):865-78.
  17. Kadowaki S, Shishido T, Sasaki T, Sugai T, Narumi T, Honda Y, Otaki Y, Kinoshita D, Takahashi T, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyamoto T, Watanabe T, Ishigami A, Takeishi Y, Kubota I. : Deficiency of Senescence Marker Protein 30 Exacerbates Cardiac Injury after Ischemia/Reperfusion. Int J Mol Sci. 2016 Apr 11;17(4):542.
  18. Takahashi R, Ishigami A, Kobayashi Y, Nagata K. : Skewing of peritoneal resident macrophages toward M1-like is involved in enhancement of inflammatory responses induced by secondary necrotic neutrophils in aged mice. Cell Immunol. 2016 Jun-Jul;304-305:44-8.
  19. Yamauchi H, Miura S, Owada T, Saitoh S, Machii H, Yamada S, Ishigami A, Takeishi Y. : Senescence marker protein-30 deficiency impairs angiogenesis under ischemia. Free Radic Biol Med. 2016 May;94:66-73. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.02.020. Epub 2016 Feb 19.
  20. Takahashi R, Totsuka S, Ishigami A, Kobayashi Y, Nagata K. : Attenuated phagocytosis of secondary necrotic neutrophils by macrophages in aged and SMP30 knockout mice. Geriatr Gerontol Int. 2016 Jan;16(1):135-42.
  21. Kondo Y, Ishigami A. : (REVIEW ARTICLE) Involvement of senescence marker protein-30 in glucose metabolism disorder and nonalchoholic fatty liver disease. Geriatr Gerontol Int. 2016 Mar;16 Suppl 1:4-16. doi: 10.1111/ggi.12722. Review.
  22. Umeda N, Matsumoto I, Kawaguchi H, Kurashima Y, Kondo Y, Tsuboi H, Ogishima H, Suzuki T, Kagami Y, Sakyu T, Ishigami A, Maruyama N, Sumida T. : Prevalence of soluble peptidylarginine deiminase 4 (PAD4) and anti-PAD4 antibodies in autoimmune diseases. Clin Rheumatol. 2016 May;35(5):1181-8.
  23. Kodama, Y., Kishimoto, Y., Muramatsu, Y., Tatebe, J., Yamamoto, Y., Hirota, N., Itoigawa, Y., Atsuta, R., Koike, K., Sato, T., Aizawa, K., Takahashi, K., Morita, T., Homma, S., Seyama, K., Ishigami, A. : Antioxidant nutrients in plasma of Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma-COPD overlap syndrome, and bronchial asthma. Clin. Repir. J. (2016) (in press)

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