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研究チーム紹介

生活習慣病研究

 

メンバー

リーダー:
研究部長 森 聖二郎(臨床研究推進センター部長兼務)
非常勤研究員:
周 赫英(医学博士)
非常勤職員(臨床研究推進センター所属メディカル・コーディネイター):
福島信子、片貝悦子、山本明子、佐藤 裕子

キーワード

遺伝子多型、骨粗鬆症、サルコペニア、オーダーメイド医療、バイオバンク・ジャパン、トランスレーショナル・リサーチ

主な研究

  1. 遺伝子情報を活用した診療システムの開発
  2. 骨粗鬆症・サルコペニア関連遺伝子研究
  3. バイオバンク・ジャパン
  4. トランスレーショナル・リサーチの推進

研究紹介

 1.近年、生活習慣病のような多因子疾患への易罹患性を決定している要因の一つは遺伝子多型であるという考え方が確立し、数多くの疾患関連遺伝子多型が報告されています。また、薬理遺伝学の領域からは、薬物の効果に関する個人差を決定する遺伝子多型の報告も見られるようになりました。今後、疾患関連遺伝子や薬物関連遺伝子の研究が進めば、将来はハイリスクグループを血液一滴ないし唾液から特定することも可能となり、現在よりはるかに安全で医療経済的に負担の少ない疾患予防ないし副作用予防方法が開発されるものと期待されています。
 本研究室では以上のような観点から、遺伝子情報を活用した診療システムを開発することを目的として「遺伝子型に基づく骨折リスク予測アルゴリズムの開発と臨床的有用性の検証に関する前向き研究:オーダーメイド骨粗鬆症外来」を進めています。
 オーダーメイド骨粗鬆症外来では、既にTGF-β1遺伝子多型と血中25水酸化ビタミンD濃度を指標とした骨折リスク評価方法を確立し、閉経後骨粗鬆症患者の診療に導入しています(主要文献11)。さらに、現在までに我々のグループを含め、世界中で骨粗鬆症関連の大規模ゲノムワイド関連解析(GWAS)が17件以上実施され、およそ74種類の骨粗鬆症関連遺伝子が同定されています。そこで我々は、それらの遺伝子上に存在するおよそ900種類の一塩基多型(single nucleotide polymorphism; SNP)のなかから、日本人の脊椎骨折(主要文献8)と大腿骨近位部骨折(主要文献10)に強く関連する4種類のSNPを用いて、骨折リスクを予測する遺伝子多型リスクスコア(genetic risk score; GRS)を開発しました。現在、本GRSの臨床導入に向けた準備を進めています。

 2.本研究室では、文科省科学技術試験研究委託事業「骨・筋肉関連疾患における遺伝情報に応じた個別化医療の実現」の支援を受けて、骨粗鬆症易罹患性決定遺伝子の探索を、理化学研究所ゲノム医科学研究センター・骨関節疾患研究チームと共同で進めてきました。また、国立長寿医療研究センター指定研究「高齢者の慢性疾患に伴う低栄養・サルコペニアの評価に関する研究」の支援を受けて、骨粗鬆症にともなうサルコペニアを疾患テーマとして担当してきました。その成果として、現在までに、GWASならびにQTL解析によって6種類の新規骨粗鬆症関連遺伝子、すなわちTHSD4、THSD7A、CA8、CA10、PBX1、FONGを同定しました(主要文献11)。また、TGF-B遺伝子と骨格筋量との関連、ならびにESR2遺伝子と大腿骨骨折との関連を明らかにしました(主要文献11)。
 骨粗鬆症は骨強度の脆弱性から、サルコペニアは易転倒性から、脊椎骨折や大腿骨骨折等を引き起こします。そこで、平成25年度から新規プロジェクトとして、骨折を骨粗鬆症・サルコペニアの主要アウトカムと設定し、生涯の骨折情報を完備した連続剖検例、ならびにバイオバンク・ジャパン登録症例を対象に、非同義置換SNPの全エクソン網羅的解析を行い、骨折と統計学的に有意に関連するSNPを探索するプロジェクトを開始しました。本プロジェクトの最初の成果として、ウェルナー症候群の病因遺伝子WRNのエクソヌクレアーゼ領域に存在するSNPが、日本人の大腿骨骨折と有意に相関することを発見しました(主要文献12)。

 3.当センターは、文科省リーディング・プロジェクト「オーダーメイド医療の実現プログラム(平成25年度~29年度)」の協力医療機関として、東京大学医科学研究所に設置されたバイオバンク・ジャパンへのDNAサンプル収集と臨床情報入力を行っています。本プロジェクトは平成27年度から日本医療研究開発機構(AMED)に事業が移管されましたが、わが国における大規模ゲノム・コホート基盤整備を目的としており、具体的には①新規疾患関連遺伝子の同定、②新規薬剤(がんの分子標的薬など)に対する薬剤関連遺伝子の同定、③ゲノム解析技術の進歩に対応した研究基盤の構築、④疾患の重症化・予後にかかわる遺伝子の同定を目指しています。本プロジェクトの疾患関連遺伝子研究として、当センターは「骨粗鬆症」を担当しています。

 4.本研究室は病院では臨床研究推進センターを拠点に、当センターのトランスレーショナル・リサーチの要となるプロジェクトを遂行しています。具体的には、糖尿病・代謝・内分泌内科と循環器内科を中心に「糖尿病性血管合併症の発生機序の解明ならびに治療方法の開発(主要文献9, 13)」、またリハビリテーション科を中心に「サルコペニアの臨床的バイオマーカーの開発」を進めています。さらに、千葉大学細胞治療学と共同で「ウェルナー症候群の病態把握と治療指針作成を目的とした全国研究(主要文献1)」、また日本大学細胞再生・移植医学分野と共同で「脱分化脂肪細胞を用いた血管再生医療」の準備を進めています。

主要文献

  1. Mori, S., Zhou, H., Yamaga, M., Takemoto, M., Yokote, K.: Femoral osteoporosis is more common than lumbar osteoporosis in patients with Werner syndrome. Geriatr. Gerontol. Int., in press.
  2. Honma, N., Saji, S., Mikami, T., Yoshimura, N., Mori, S., Saito, Y., Murayama, S., Harada, N.: Estrogen-related factors in the frontal lobe of Alzheimer’s disease patients and importance of body mass index. Sci. Rep., 7(1): 726, 2017.
  3. Yamada, Y., Sakuma, J., Takeuchi, I., Yasukochi, Y., Kato, K., Oguri, M., Fujimaki, T., Horibe, H., Muramatsu, M., Sawabe, M., Fujiwara, Y., Taniguchi, Y., Obuchi, S., Kawai, H., Shinkai, S., Mori, S., Arai, T., Tanaka, M.: Identification of STXBP2 as a novel susceptibility locus for myocardial infarction in Japanese individuals by an exome-wide association study. Oncotarget, 8: 33527-33535, 2017.
  4. Tanisawa, K., Arai, Y., Hirose, N., Shimokata, H., Yamada, Y., Kawai, H., Kojima, M., Obuchi, S., Hirano, H., Yoshida, H., Suzuki, H., Fujiwara, Y., Ihara, K., Sugaya, M., Arai, T., Mori, S., Sawabe, M., Sato, N., Muramatsu, M., Higuchi, M., Liu, Y.W., Kong, Q.P., Tanaka, M.: Exome-wide association study identifies CLEC3B missense variant p.S106G as being associated with extreme longevity in east Asian populations. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci., 72: 309-318, 2017.
  5. Zaw, K.T.T., Sato, N., Ikeda, S., Thu, K.S., Mieno, M.N., Arai, T., Mori, S., Furukawa, T., Sasano, T., Sawabe, M., Tanaka, M., Muramatsu, M.: Association of ZFHX3 gene variation with atrial fibrillation, cerebral infarction, and lung thromboembolism: an autopsy study. J. Cardiol. 2016 Dec 19. pii: S0914-5087(16)30290-8. doi: 10.1016/j.jjcc.2016.11.005. [Epub ahead of print]
  6. Maeda, Y., Sato, N., Naka-Mieno, M., Mori, S., Arai, T., Tanaka, M., Muramatsu, M., Sawabe, M.: Association of non-synonymous variants in WIPF3 and LIPA genes with abdominal aortic aneurysm: an autopsy study. J. Geriatr. Cardiol., 13: 960–967, 2016.
  7. Thu, K.S., Sato, N., Ikeda, S., Naka-Mieno, M., Arai, T., Mori, S., Sawabe, M., Muramatsu, M., Tanaka, M.: Association of polymorphisms of the transporter associated with antigen processing (TAP2) gene with pulmonary tuberculosis in an elderly Japanese population. APMIS, 124: 675-680, 2016.
  8. Zhou, H., Mori, S., Ishizaki, T., Takahashi, A., Matsuda, K., Koretsune, Y., Minami,S., Higashiyama, M., Imai,S., Yoshimori, K., Doita, M., Yamada, A., Nagayama, S., Kaneko, K., Asai, S., Shiono, M., Kubo, M., Ito, H.: Genetic risk score based on the prevalence of vertebral fracture in Japanese women with osteoporosis. Bone Rep., 5: 168–172, 2016.
  9. Tamura, Y., Izumiyama-Shimomura, N., Kimbara, Y., Nakamura, K., Ishikawa, N., Aida, J., Chiba, Y., Matsuda, Y., Mori, S., Arai, T., Fujiwara, M., Poon, S.S., Ishizaki, T., Araki, A., Takubo, K., Ito, H.: Telomere attrition in beta and alpha cells with age. Age (Dordr), 38(3): 61, 2016.
  10. Zhou, H., Mori, S., Ishizaki, T., Tanaka, M., Tanisawa, K., Mieno, M.N., Sawabe, M., Arai, T., Muramatsu, M., Yamada, Y., Ito, H.: Genetic risk score based on the lifetime prevalence of femoral fracture in 924 consecutive autopsies of Japanese males. J. Bone Miner. Metab., 34: 685-691, 2016.
  11. Mori, S., Zhou, H.: Implementation of personalized medicine for fracture risk assessment in osteoporosis. Geriatr. Gerontol. Int., 16 (Suppl. 1): 57–65, 2016.
  12. Zhou, H., Mori, S., Tanaka, M., Sawabe, M., Arai, T., Muramatsu, M., Mieno, M.N., Shinkai, S., Yamada, Y., Miyachi, M., Murakami, H., Sanada, K., Ito, H.: A missense single nucleotide polymorphism, V114I of the Werner syndrome gene, is associated with risk of osteoporosis and femoral fracture in the Japanese population. J. Bone Miner. Metab., 33: 694-700, 2015.
  13. Chiba, Y., Kimbara, Y., Kodera, R., Tsuboi, Y., Sato, K., Tamura, Y., Mori, S., Ito, H., Araki, A.: Risk factors associated with falls in elderly patients with type 2 diabetes. J. Diabetes Complications 29: 898–902, 2015.
  14. Nishizawa, D., Kasai, S., Hasegawa, J., Sato, N., Yamada, H., Tanioka, F., Nagashima, M., Katoh, R., Satoh, Y., Tagami, M., Ujike, H., Ozaki, N., Inada, T., Iwata, N., Sora, I., Iyo, M., Yamada, M., Kondo, N., Won, M.-J., Naruse, N., Uehara-Aoyama, K., Itokawa, M., Ohi, K., Hashimoto, R., Tanisawa, K., Arai, T., Mori, S., Sawabe, M., Naka-Mieno, M., Yamada, Y., Yamada, M., Sato, N., Muramatsu, M., Tanaka, M., Irukayama-Tomobe, Y., Saito, Y., Sakurai, T., Hayashida, M., Sugimura, H., Ikeda, K. Associations between the orexin (hypocretin) receptor 2 gene polymorphism Val308Ile and nicotine dependence in genome-wide and subsequent association studies. Mol. Brain 8: 50, 2015.
  15. Kim, M., Shinkai, S., Murayama, H., Mori, S.: Comparison of segmental multi-frequency bioelectrical impedance analysis with dual-energy X-ray absorptiometry for the assessment of body composition in community-dwelling older population. Geriatr. Gerontol. Int., 15: 1013-1022, 2015.
  16. Yamada, M., Sato, N., Ikeda, S., Arai, T., Sawabe, M., Mori, S., Yamada, Y., Muramatsu, M., Tanaka, M.: Association of the chromodomain helicase DNA-binding protein 4 (CHD4) missense variation p.D140E with cancer: potential interaction with smoking. Genes Chromosomes Cancer, 54: 122-128, 2015.

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