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研究チーム紹介

神経生理研究

 

メンバー

リーダー:
研究副部長  三浦正巳
研究員:
井上律子
非常勤研究員:
中内さくら
協力研究員
西村欣也、福田征孝、安藤望、管澤佑介

キーワード

パーキンソン病、ハンチントン病、皮質下認知症、常同行動、大脳基底核、ドーパミン、アセチルコリン、オピオイド

主な研究

  1. 大脳基底核-皮質-視床連関の回路動態の生理学的解析
  2. 病態モデルマウスを用いた神経精神疾患の病態生理解析

研究紹介

1. 当研究グループの専門は神経生理学です。神経系の働きには、いわゆる知能の他に、認知機能や運動制御があります。日常生活において、物事を記憶したり学習したり、自分が今どこにいるかを自覚して適切に行動できるのは神経系の働きのおかげです。その中でも、順序だった行動や習慣化、そして滑らかに実行するには「大脳皮質-大脳基底核-視床」の神経回路が働いています。私たちはこの「皮質-大脳基底核-視床連関」の回路動態についての生理学的な手法で研究しています。
 これまで大脳皮質から大脳基底核へ投射する神経線維の入り口である線条体という場所の神経細胞とドーパミンとの関係について調べてきました。線条体の神経細胞には大脳基底核の他の神経核(淡蒼球、視床下核、黒質)に投射する神経細胞と、他に線条体の外には線維を出さないインターニューロンと呼ばれる神経細胞があります。私たちはこのうちアセチルコリンという神経伝達物質を出すインターニューロンがドーパミンとともに大脳基底核の関わる記憶・学習に重要な働きをすることを報告して来ました。
 パーキンソン病のようなドーパミンが喪失してしまう病態では、この記憶・学習の能力が失われてしまいます。逆にドーパミンが多すぎると、統合失調症や強迫性障害、薬物依存に似た病態を生じます。皮質-大脳基底核-視床連関の生理学的性質を明らかにすることはこのように神経精神疾患の病態を明らかにすることにつながっていきます。

 

2. 基礎的な生理学的研究は結局のところ、さまざまな疾患の病態生理と切っても切り離すことはできません。近年多くの神経精神疾患の原因がかなりの程度までわかってきました。現在病気に関係する遺伝子を改変したさまざまな病態モデルマウスが作り出されて来ています。しかし、その病態生理の研究はまだまだこれからです。これまで解析を行ってきたマウスには大脳基底核に直接関係するパーキンソン病や歯状核赤核-淡蒼球ルイ体萎縮症は言うまでもなく、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心的ストレス障害(PTSD)、躁うつ病があります。私たちはこのような病態モデルマウスの解析を通じて病気の発症のメカニズムの解明、さらには治療の策定に貢献したいと思っています。
 また、一般の方に向けてこうした病気の仕組みについての講演を行っています。

  1. 三浦正巳 「上手に運動できるしくみ」東京都老人総合研究所友の会
  2. 三浦正巳 「心の健康を求めて ―うつ病からPTSDまで―」科学技術週間公開講座
  3. 三浦正巳 「パーキンソン病のしくみ」 第67回老年学公開講座

主要文献

[和文]
  1. 井上律子、三浦正巳:ドーパミン関連分子をターゲットとした臨床応用. Clinical Neuroscience, 32 (9): 968-969, 2014.
  2. 井上律子、三浦正巳:ドーパミンの生理的および薬理的作用. Clinical Neuroscience, 32 (8): 848-845, 2014.
  3. 井上律子、三浦正巳:コリンエステラーゼ阻害薬と神経保護作用. 臨床麻酔 37: 349-360, 2013.
  4. 三浦正巳、井上律子、青崎敏彦: パーキンソン病におけるコリン作動性ニューロン. Clinical Neuroscience, 30 (6): 697-699, 2012
  5. 三浦正巳、増田正雄、青崎敏彦: 中枢神経系におけるドーパミン受容体のはたらき. 生体の科学, 60 (5): 412-413, 2009
  6. 青崎敏彦、三浦正巳、増田正雄: 線条体におけるアセチルコリンとドーパミンの生理的相互作用. Brain and Nerve, 61: 373-80, 2009
  7. 青崎敏彦、三浦正巳、増田正雄: アセチルコリン—ドーパミン・バランス仮説の今日的理解. 基礎老化研究, 32 (1): 1-7, 2008
  8. 三浦正巳、吉田隆行、佐藤俊哉、増田正雄、鈴木健雄、辛龍文、狩野方伸、青崎敏彦、辻省次: モデルハウスを用いた歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症の生理学的解析. 基礎老化研究, 29 (2): 27-33, 2005
  9. 増田正雄、三浦正巳、青崎敏彦: 大脳基底核における虚血. 川合述史 (編), 神経細胞死, pp59-85, クバプロ, 2004
  10. 三浦正巳: パーキンソン病のしくみ. 東京都老人総合研究所 (編), パーキンソン病とたたかう, pp8-35, 2001
[英文]
  1. Inoue R, Suzuki T, Nishimura K and Miura M Nicotinic acetylcholine receptor-mediated GABAergic inputs to cholinergic interneurons in the striosomes and the matrix compartments of the mouse striatum. Neuropharmacol, 105:318-328, 2016.
  2. Nagai T, Nakamuta S, Kuroda K, Nakauchi S, Nishioka T, Takano T, Xinjian Zhang, Kenta Kobayashi K, Miura M, Nishi A, Kobayashi K, Yamada K, Amano M and Kaibuchi K Dopamine D1 receptor stimulation leads to Rap1 activation as a reward signal in vivo. Neuron 89(3): 550-65 , 2016.
  3. Miyazaki H, Oyama F, Inoue R, Aosaki T, Abe T, Kiyonari H, Kino Y, Kurosawa M, Shimizu J, Ogiwara I, Yamakawa K, Koshimizu Y, Fujiyama F, Kaneko T, Shimizu H, Nagatomo K, Yamada K, Shimogori T, Hattori N, Miura M and Nukina N Singular localization of sodium channel β4 subunit in unmyelinated fibers and its role in striatum. Nature Communications, 5:5525, 2014.
  4. Ando N, Sugasawa Y, Inoue R, Aosaki T, Miura M and Nishimura K. Effects of volatile anesthetic sevoflurane on tonic GABA currents in the mouse striatum during postnatal development. Eur J Neurosci, 40 (8) : 3147-3157, 2014.
  5. Oose, Y, Miura, M, Inoue, R, Andou, N, Aosaki, T and Nishimura, K: Imbalanced suppression of excitatory and inhibitory synaptic transmission onto mouse striatal projection neurons during induction of anesthesia with sevoflurane in vitro. Eur J Neurosci, 35: 1396-1405, 2012
  6. Inoue R, Aosaki T and Miura M. Protein kinase C activity alters the effect of μ-opioid receptors on inhibitory postsynaptic current in the striosomes. Neuroreport 23:184-188, 2012
  7. Masuda M, Miura M, Inoue R, Imanishi M, Saino-Saito S, Takada M, Kobayashi K, Aosaki T: Postnatal development of tyrosine hydroxylase mRNA-expressing neurons in mouse neostriatum. Eur J Neurosci, 34:1355-1367, 2011
  8. Inoue, R., Nakatani, K. Changes in the olfactory response to amino acids in Japanese newts after transfer from an aquatic to a terrestrial habitat. Zoological Science, 27: 369-373, 2010
  9. Ageta H, Ikegami S, Miura M, Masuda M, Migishima R, Hino T, Takashima N, Murayama A, Sugino H, Setou M, Kida S, Yokoyama M, Hasegawa Y, Tsuchida K, Aosaki T, Inokuchi K: Activin plays a key role in the maintenance of long-term memory and late-LTP. Learn Mem 17:176-185, 2010
  10. Aosaki, T., Miura, M., Suzuki, T., Nishimura, K. and Masuda, M. Acetylcholine-dopamine balance hypothesis in the striatum: an update. Geriatr Gerontol Int, 10 Suppl 1:S148-157, 2010
  11. Ebihara S, Tomida S, Mamiya T, Sakamaki H, Miura M, Aosaki T, Masuda M, Niwa M, Kameyama T, Kobayashi J, Iwaki Y, Imai S, Ishikawa A, Abe K, Yoshimura T and Nabeshima T. Usp46, encoding a ubiquitin specific peptidase, is a quantitative trait gene underlying “behavioral despair” in mice. Sleep Biol Rhythms, 8: 112-119, 2010
  12. Tomida S, Mamiya T, Sakamaki H, Miura M, Aosaki T, Masuda M, Niwa M, Kameyama T, Kobayashi J, Iwaki Y, Imai S, Ishikawa A, Abe K, Yoshimura T, Nabeshima T. and Ebihara S: Usp46 is a quantitative trait gene regulating mouse immobile behavior in the tail suspension and forced swimming tests. Nat Genet 41: 688-695, 2009
  13. Sato T, Miura M, Yamada M, Yoshida T, Wood J D, Yazawa I, Masuda M, Suzuki T, Shin R M, Yau H J, Liu F C, Shimohata T, Onodera O, Ross C A, Katsuki M, Takahashi H, Kano M, Aosaki T and Tsuji S: Severe neurological phenotypes of Q129 DRPLA transgenic mice serendipitously created by en masse expansion of CAG repeats in Q76 DRPLA mice. Hum Mol Genet 18: 723-736, 2009
  14. Miura, M., Masuda, M. and Aosaki, T. Roles of micro-opioid receptors in GABAergic synaptic transmission in the striosome and matrix compartments of the striatum. Mol Neurobiol 37, 104-115, 2008
  15. Miura M, Saino-Saito S, Masuda M, Kobayashi K and Aosaki T: Compartment-specific modulation of GABAergic synaptic transmission by mu-opioid receptor in the mouse striatum with green fluorescent protein-expressing dopamine islands. J Neurosci 27: 9721-9728, 2007
  16. Imai, Y., Inoue, H., Kataoka, A., Hua-Qin, W., Masuda, M., Ikeda, T., Tsukita, K., Soda, M., Kodama, T., Fuwa, T., Honda, Y., Kaneko, S., Matsumoto, S., Wakamatsu, K., Ito, S., Miura, M., Aosaki, T., Itohara, S. and Takahashi, R: Pael receptor is involved in dopamine metabolism in the nigrostriatal system. Neurosci Res 59: 413-425, 2007
  17. Miura M, Ishii K, Aosaki T and Sumikawa K: Chronic nicotine treatment increases GABAergic input to striatal neurons. Neuroreport 17: 537-540, 2006
  18. Tateno M, Sadakata H, Tanaka M, Itohara S, Shin R M, Miura M, Masuda M, Aosaki T, Urushitani M, Misawa H and Takahashi R: Calcium-permeable AMPA receptors promote misfolding of mutant SOD1 protein and development of amyotrophic lateral sclerosis in a transgenic mouse model. Hum Mol Genet 13: 2183-2196, 2004
  19. Shin R M, Masuda M, Miura M, Sano H, Shirasawa T, Song W J, Kobayashi K and Aosaki T: Dopamine D4 receptor-induced postsynaptic inhibition of GABAergic currents in mouse globus pallidus neurons. J Neurosci 23: 11662-11672, 2003
  20. Miura M, Watanabe M, Offermanns S, Simon M I and Kano M: Group I metabotropic glutamate receptor signaling via Galpha q/Galpha 11 secures the induction of long-term potentiation in the hippocampal area CA1. J Neurosci 22: 8379-8390, 2002
  21. Miura M, Suzuki T and Aosaki T: Dopaminergic regulation of synaptic plasticity of striatal cholinergic interneurons. In “Catecholamine Research: From Molecular Insights to Clinical Medicine” edited by Nagatsu, T. and Nabeshima, T. Kuver Academic/Plenum Publishers, New York, pp191-194, 2002
  22. Suzuki T, Miura M, Nishimura K and Aosaki T: Dopamine-dependent synaptic plasticity in the striatal cholinergic interneurons. J Neurosci 21: 6492-6501, 2001
  23. Nakajima M, Miura M, Aosaki T and Shirasawa T: Deficiency of presenilin-1 increases calcium-dependent vulnerability of neurons to oxidative stress in vitro. J Neurochem 78: 807-814, 2001
  24. Kobayashi K, Noda Y, Matsushita N, Nishii K, Sawada H, Nagatsu T, Nakahara D, Fukabori R, Yasoshima Y, Yamamoto T, Miura M, Kano M, Mamiya T, Miyamoto Y and Nabeshima T: Modest neuropsychological deficits caused by reduced noradrenaline metabolism in mice heterozygous for a mutated tyrosine hydroxylase gene. J Neurosci 20: 2418-2426, 2000
  25. Tsubokawa H, Miura M and Kano M: Elevation of intracellular Na+ induced by hyperpolarization at the dendrites of pyramidal neurons of mouse hippocampus. J Physiol 517 ( Pt 1): 135-142, 1999
  26. Furuse H, Waki H, Kaneko K, Fujii S, Miura M, Sasaki H, Ito K I, Kato H and Ando S: Effect of the mono- and tetra-sialogangliosides, GM1 and GQ1b, on long-term potentiation in the CA1 hippocampal neurons of the guinea pig. Exp Brain Res 123: 307-314, 1998
  27. Miura M, Yoshioka M, Miyakawa H, Kato H and Ito K I: Properties of calcium spikes revealed during GABAA receptor antagonism in hippocampal CA1 neurons from guinea pigs. J Neurophysiol 78 2269-2279, 1997
  28. Fujii, S, Kuroda Y, Miura M, Furuse H, Sasaki H, Kaneko K, Ito K, Chen Z and Kato H: The long-term suppressive effect of prior activation of synaptic inputs by low-frequency stimulation on induction of long-term potentiation in CA1 neurons of guinea pig hippocampal slices. Exp Brain Res 111: 305-312, 1996
  29. Chen Z, Ito K, Fujii S, Miura M, Furuse H, Sasaki H, Kaneko K, Kato H and Miyakawa H: Roles of dopamine receptors in long-term depression: enhancement via D1 receptors and inhibition via D2 receptors. Receptors Channels 4: 1-8, 1996
  30. Ito K, Miura M, Furuse H, Zhixiong C, Kato H, Yasutomi D, Inoue T, Mikoshiba K, Kimura T, Sakakibara S and Miyakawa H: Voltage-gated Ca2+ channel blockers, omega-AgaIVA and Ni2+, suppress the induction of theta-burst induced long-term potentiation in guinea-pig hippocampal CA1 neurons. Neurosci Lett 183: 112-115, 1995 (IF 2.055)

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