講演会のご案内

筋肉の老化における2つの局面 ~一次性サルコぺニアと筋再生~

老年病態研究チーム 上住円

 

筋肉は健康長寿の鍵!?

 超高齢社会を迎えた我が国は世界屈指の長寿国ですが、平均寿命と健康寿命(日常生活に制限のない期間)の間には約10年の乖離があります。また、ここ10年間においてその差は全く縮まっておらず(図1)、必ずしも健康な状態で長生きしている訳ではないことが分かってきました。健康的な日常生活を送る上で要となるのが、支障なく自由に体を動かせることですが、それを担っているのが筋肉です。筋肉(骨格筋)の主な機能は収縮により力を生み、運動や身体活動を可能とすることですが、さらに、最近の研究から骨格筋量を維持できている人は病気になりにくく、長生きする傾向があることも明らかになってきています(文献1, 2)。つまり、骨格筋はスポーツ選手が能力を発揮するためだけに重要なのではなく、私たちが健康的に日常生活を送る上で極めて大切なものなのです。

 

 

筋肉の老化について

 骨格筋は健康的に生きる上で重要ですが、残念ながらその量や機能は加齢と共に低下します。この加齢に伴う筋の衰弱は「サルコペニア」と呼ばれ、40歳以上の約1/4の人に、80歳を超えると半数以上の人にサルコペニアが見られると言われています。健康寿命を延ばすためにはサルコペニアを予防、治療することが重要ですが、そのためには、筋の老化を2つの局面に厳密に区別して捉える必要があります。1つ目は、加齢のみが原因で筋が衰弱していく(一次性)サルコペニアの過程であり、2つ目は、筋が衰弱した結果誘発される転倒などによって被る筋傷害からの回復過程です(図2)。筋傷害からの回復には再生や幹細胞が関与しますが、一次性サルコペニアそのものにはそれらは関与せず、定常状態の筋の維持機構が重要になってきます。

 

 

筋肉の再生と老化による影響について

 骨格筋は主たる構成細胞である筋線維が束をなした構造をとっています(図3)。筋線維とは単核の筋芽細胞が融合することで形成された多核の細長い細胞で、収縮により力を生み出すことができます。筋線維それ自体は分裂能を持たないため、傷害を負うと自らの細胞を再生することができませんが、その代わりに骨格筋は傷害からの再生を担う幹細胞を備えています。それが、筋線維の周囲に存在する筋衛星細胞と呼ばれる細胞で、筋線維が壊れると爆発的に増え、分化・融合して筋線維を再生します(図3)。このように骨格筋は優れた再生能力を有していますが、残念ながら加齢と共にその能力は低下します。高齢者における筋再生の遅れは、要介護や寝たきりを引き起こす要因となるため避けなければなりません。私たちはマウスを用いた研究において、加齢による筋再生能の低下が筋衛星細胞数の減少と骨格筋内の環境の悪化によって引き起こされることを明らかにしました。さらに、骨格筋内の環境の悪化を引き起こす要因として、Pro-IGF-II (Pro-Insulin-Like Growth Factor-II, インスリン様成長因子II前駆体) の減少を見出し、老化マウスにPro-IGF-IIを補充することにより筋再生能力を改善できることを示しました(文献3)。今後は、ヒト筋細胞を利用することで、Pro-IGF-IIのヒトに対する効果を検証していく予定です。

 

 

定常状態の筋の維持に筋幹細胞は関わらない!?

 転倒などによって筋線維が壊れるような傷害を負った場合は、筋幹細胞(筋衛星細胞)による再生が必須となります。実験的に筋衛星細胞を欠損させたマウスでは筋再生が全く起こらないことから、筋衛星細胞は他の細胞では代償の利かない筋再生に必須の細胞であることがわかります(文献4, 5)。一方で、筋衛星細胞を欠損させたマウスを約2年間かけて老化過程を解析したところ、筋衛星細胞がなくても筋量や筋機能、サルコペニアの程度は筋衛星細胞のあるマウスと変わらないことが示されました。すなわち、重度の傷害を負わない限り、定常状態の筋の維持に筋衛星細胞は必要ないことが明らかとなったのです(文献6, 7)。これは、幹細胞が子孫細胞を生み出し続けることで組織が維持されるという、これまで信じられてきた規制概念を覆す驚くべき発見でした。少なくとも骨格筋においては、幹細胞(筋衛星細胞)が必要となる状況を見極めて老化現象を捉え、予防・治療法開発に取り組む必要があります。

 

 

定常状態の筋の維持機構について

 では、どのような要素が定常状態の筋線維の維持に重要で、一次性サルコペニアの発症に関与するのでしょうか?最近報告された研究において、自立歩行可能な超高齢者(平均87歳)と2年間車椅子生活で自立歩行不能な超高齢者(平均88歳)、若齢健常者(平均25歳)を対象に、生体内で発揮される筋力と生検により取り出した筋線維の張力を調べ比較しました(文献8)。その結果、生体内で発揮される筋力は確かに加齢により低下し、車椅子生活(不活動)でさらに悪化しますが、驚くべきことに、取り出した筋線維の張力は、老化や不活動によって影響されないことが明らかとなりました。よって、筋線維それ自体の質は老化や不活動によっても保たれており、骨格筋組織を構成する筋線維以外の要素(神経支配や細胞外基質の構成など)がサルコペニアに大きく関与していることが示唆されました(文献9)。
 現在、私たちは一次性サルコペニアの発症に関与しうるいくつかの重要な要素に着目して研究を進めており、その成果を基に、予防・治療法の開発ひいては健康長寿の実現に貢献したいと考えています。

 

【参考文献】

  1. Heitmann BL, Frederiksen P. Thigh circumference and risk of heart disease and premature death: prospective cohort study. BMJ. 2009. 339: b3292.
  2. Srikanthan P, Karlamangla AS. Muscle mass index as a predictor of longevity in older adults. Am J Med. 2014. 127(6): 547-53.
  3. Ikemoto-Uezumi M, Uezumi A, Tsuchida K, Fukada S, Yamamoto H, Yamamoto N, Shiomi K, Hashimoto N. Pro-Insulin-Like Growth Factor-II Ameliorates Age-Related Inefficient Regenerative Response by Orchestrating Self-Reinforcement Mechanism of Muscle Regeneration. Stem Cells. 2015. 33(8): 2456-68.
  4. Lepper C, Partridge TA, Fan CM. An absolute requirement for Pax7-positive satellite cells in acute injury-induced skeletal muscle regeneration. Development. 2011. 138(17): 3639-46.
  5. Sambasivan R, Yao R, Kissenpfennig A, Van Wittenberghe L, Paldi A, Gayraud-Morel B, Guenou H, Malissen B, Tajbakhsh S, Galy A. Pax7-expressing satellite cells are indispensable for adult skeletal muscle regeneration. Development. 2011. 138(17): 3647-56.
  6. Fry CS, Lee JD, Mula J, Kirby TJ, Jackson JR, Liu F, Yang L, Mendias CL, Dupont-Versteegden EE, McCarthy JJ, Peterson CA. Inducible depletion of satellite cells in adult, sedentary mice impairs muscle regenerative capacity without affecting sarcopenia. Nat Med. 2015. 21(1): 76-80.
  7. Keefe AC, Lawson JA, Flygare SD, Fox ZD, Colasanto MP, Mathew SJ, Yandell M, Kardon G. Muscle stem cells contribute to myofibres in sedentary adult mice. Nat Commun. 2015. 6: 7087.
  8. Venturelli M, Saggin P, Muti E, Naro F, Cancellara L, Toniolo L, Tarperi C, Calabria E, Richardson RS, Reggiani C, Schena F. In vivo and in vitro evidence that intrinsic upper- and lower-limb skeletal muscle function is unaffected by ageing and disuse in oldest-old humans. Acta Physiol (Oxf). 2015. 215(1): 58-71.
  9. Grounds MD, Pinniger GJ. What is the mechanism for in vivo loss of skeletal muscle function in elderly women? Acta Physiol (Oxf). 2015. 215(1): 9-12.

 
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