高齢者がん研究

メンバー

リーダー 研究部長 石渡俊行
専門副部長 相田順子
研究員 五味不二也、石川直
非常勤研究員 田久保海誉、寺井政憲、仲村賢一、長谷川文雄、長谷川康子

キーワード

老化、細胞老化、高齢者がん、前がん病変、テロメア、がん幹細胞、長鎖非コードRNA、抗がん剤耐性、がん転移、膵がん、食道がん、大腸がん、口腔がん、増殖因子受容体、上皮間葉転換、糖尿病、病理学

主な研究

  1. 高齢者がんと高齢者疾患、細胞老化のテロメアとの関係の解析
     ① 何が前がん病変か(皮膚、口腔、食道、膀胱、肺、膵など)
     ② 内分泌臓器の老化:膵島の老化、副甲状腺の老化
     ③ 糖尿病(膵島細胞の老化との関連、血管の老化)
     ④ 認知症と脳のテロメア
     ⑤ iPS細胞の老化と品質管理
  2. 高齢者がんの早期発見と、新たな治療法開発
     ⑥ がん幹細胞の同定と、がん幹細胞特異的分子標的治療の開発
     ⑦ 膵がんの転移機序の解明と、転移抑制治療法の開発
  3. 外科病理学的研究
     ⑧ 食道がん、膵臓がん、口腔がんなど

研究紹介

本グループはがんを含めた老年性疾患とテロメアとの関係や、膵がんなどの高齢者がんについて研究を行なっています。過度にテロメアを短縮させる生活習慣やテロメアが短縮する機序を解明し、生活習慣を改善することにより健康寿命を伸ばすことを提案しています。また近年、がんの中にはがん幹細胞という極めて悪性な細胞が少数存在しており、がん幹細胞には抗がん剤が効きにくく再発、転移に中心的な役割を果たしていることがわかってきました。がん幹細胞の性質を明らかにすることで、がん幹細胞を標的とした新たな治療法の開発を目指しています。

1.高齢者がんと高齢者疾患、細胞老化のテロメアとの関係の解析

テロメアは染色体末端に存在し、染色体を保護する役割を担っており、培養細胞では細胞分裂を重ねるとともに短縮します。細胞の老化に伴ってテロメアが短縮すると染色体が不安定となり、細胞分裂の停止、細胞の不死化やがん化など様々な異常を起こしやすくなります。現在までに、加齢やアルコール過飲などの生活習慣に伴って短縮したテロメアにより引き起こされる染色体の不安定性が、がんの発生と密接な関係があることを解明しました。また、前がん病変の定義として、「テロメア機能不全による染色体の不安定性の存在する組織」であると提案しました(第1期中期計画)。

第2期中期計画では、内科的老年疾患である糖尿病、動脈硬化、認知症とテロメアや細胞老化との関係を明らかにしました。また、iPS細胞について、テロメア長測定による品質の検定や、早老症由来の細胞を含めた培養細胞などの細胞老化のメカニズムについて明らかにしてきました。

今年度から5年間の第3期では、①加齢と前がん状態におけるテロメア短縮機序の解明、②老化マーカー、前がん状態のマーカーとしてのテロメア長測定、③正常組織と非がん組織におけるテロメア長解析を行なう計画です。

2.高齢者がんの早期発見と、新たな治療法開発

同じヒトのがんの塊にも、さまざまな種類のがん細胞が混ざっており、その中に「がん幹細胞」と呼ばれる特に悪性のがん細胞が少数含まれていることがわかってきました。このがん幹細胞は自分と同じがん細胞を作る自己複製能と、さまざまながん細胞を作る多分化能を持っていると考えられています。がん幹細胞は通常は増殖していないため、増殖している細胞に有効な抗がん剤や放射線治療が効きにくく、生き残ってしまうと考えられています。がん幹細胞が残ると、自分と同じ細胞やさまざまなタイプのがん細胞を作って増殖し、がんは再発してしまいます。またがん幹細胞は、動きやすい性質があるため、周囲の血管やリンパ管に侵入して他の臓器に運ばれて転移を起こすと考えられます。

膵がんは高齢者に多いがんで、近年、日本だけでなく世界的にも急激に増加しています。膵がんは早期に発見することが難しく、手術後に再発することも多いため予後が悪い難治性がんの一つです。私たちは膵がんのがん幹細胞に発現している「ネスチン」というタンパクを減少させたり、その働きを抑えることで膵がんの増殖や転移を抑制できることを明らかにしました。最近では、膵がんの転移先に長鎖非コードRNAのH19が多く発現していることを発見し、膵がん細胞のH19を抑制するとがん転移が減少することを報告しました。

第3期では、①膵がんのがん幹細胞の解析と特異的治療法の開発と、②膵がんの転移機序の解明と抑制方法の開発を進めて行く計画です。

3.外科病理学的研究

本グループの医師・歯科医師は東京都健康長寿医療センター病理診断科における病理診断業務や剖検に参加し、直接、都民の皆様の健康に貢献しています。診断や剖検を通じて得た知識を基盤とした診断学的な研究や、ヒトの老年病の病態、高齢者におけるがんの特性に関する研究も行なっています。

私達の研究成果を大勢の方々、研究者以外の皆様にも知って頂きたいと考えチーム独自のウェブサイトを開設しています。研究内容を英文で発表した原著論文について日本語で解説していますので、是非ご訪問下さい。

主要文献

2018年

  1. Yoshimura H, Matsuda Y, Yamamoto M, Michishita M, Takahashi K, Sasaki N, Ishikawa N, Aida J, Takubo K, Arai T, Ishiwata T. Reduced expression of H19 long non-coding RNA inhibits pancreatic cancer metastasis. Lab Invest. 2018 Mar 26. [Epub ahead of print]
  2. Sasaki N, Ishiwata T, Hasegawa F, Michishita M, Kawai H, Matsuda Y, Arai T, Ishikawa N, Aida J, Takubo K, Toyoda M. Stemness and anti-cancer drug resistance in ABCG2 highly expressed pancreatic cancer is induced on 3D-culture condition. Cancer Sci. 2018 Feb 14. [Epub ahead of print]
  3. Ishiwata T, Hasegawa F, Michishita M, Sasaki N, Ishikawa N, Takubo K, Matsuda Y, Arai T, Aida J. Electron microscopic analysis of different cell types in human pancreatic cancer spheres. Oncol Lett. 15:2485-2490, 2018.
  4. Aoki Y, Aida J, Kawano Y, Nakamura KI, Izumiyama-Shimomura N, Ishikawa N, Arai T, Nakamura Y, Taniai N, Uchida E, Takubo K, Ishiwata T. Correction to: Telomere length of gallbladder epithelium is shortened in patients with congenital biliary dilatation: measurement by quantitative fluorescence in situ hybridization. J Gastroenterol. 53: 302-303, 2018.
  5. Matsuda Y, Seki A, Nonaka K, Kakizaki M, Wang T, Aida J, Ishikawa N, Nakano Y, Kaneda D, Takata T, Takahashi-Fujigasaki J, Murayama S, Takubo K, Ishiwata T, Sawabe M, Arai T. Clinicopathological characteristics of distant metastases of adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and urothelial carcinoma: An autopsy study of older Japanese patients. Geriatr Gerontol Int.18(2):211-215, 2018.
  6. Ishiwata T. Role of fibroblast growth factor receptor-2 splicing in normal and cancer cells. Frontiers in Bioscience.1; 23: 626-639, 2018.
  7. Yoshimura H, Matsuda Y, Yamamoto M, Kamiya S, Ishiwata T. Expression and role of long non-coding RNA H19 in carcinogenesis. Frontiers in Bioscience. 1; 23: 614-625, 2018.
  8. Hiraishi N, Terai M, Fujiwara M, Aida J, Izumiyama-Shimomura N, Ishikawa N, Tomita K, Matsuda Y, Arai T, Takubo K, Ishiwata T. Quantitative fluorescence in situ hybridization for investigation of telomere length dynamics in the pituitary gland using samples from 128 autopsied patients. Tissue and Cell. (in press)
  9. Ishiwata T, Matsuda Y, Yoshimura H, Sasaki N, Ishiwata S, Ishikawa N, Takubo K, Arai T, Aida J. Pancreatic cancer stem cells: features and detection methods. Pathol Oncol Res. (in press)
  10. Ueda Y, Ishiwata T, Shinji S, Arai T, Matsuda Y, Aida J, Sugimoto N, Okazaki T, Kikuta J, Ishii M, Sato M. In vivo imaging of T cell lymphoma infiltration process at the colon. Sci Rep. 8: 3978, 2018.
  11. Aida J, Ishizaki T, Arai T, Takubo K. Prognostication of superficial Barrett's carcinoma: a Japanese multicenter study. Hum Pathol. 2018 Mar 10. [Epub ahead of print]
  12. Ishiwata T, Matsuda Y, YoshimuraH, SasakiN, IshiwataS, IshikawaN, TakuboK, AraiT, Aida J. Pancreatic cancer stem cells: features and detection methods. Pathol Oncol Res. 2018 Jun 8. doi: 10.1007/s12253-018-0420-x. [Epub ahead of print] Review.
  13. Arai T, Matsuda Y, Aida J, Takubo K, Ishiwata T. Solid-type poorly differentiated adenocarcinoma of the stomach: clinicopathological and molecular characteristics and histogenesis. Gastric Cancer. 2018 Aug 7. doi: 10.1007/s10120-018-0862-6. [Epub ahead of print]
  14. Tomita K, Aida J, Izumiyama-Shimomura N, Nakamura KI, Ishikawa N, Matsuda Y, Arai T, Ishiwata T, Kumasaka T, Takahashi-Fujigasaki J, Hiraishi N, Yamada M, Fujiwara M, Takubo K. Changes in telomere length with aging in human neurons and glial cells revealed by quantitative fluorescence in situ hybridization analysis. Geriatr Gerontol Int. 2018 Aug 10. doi: 10.1111/ggi.13500. [Epub ahead of print]
  15. Aida S, Aida J, Naoi M, Kato M, Tsuura Y, Natsume I, Takubo K. Measurement of telomere length in cells from pleural effusion: Asbestos exposure causes telomere shortening in pleural mesothelial cells. Pathol Int. 2018 Aug 10. doi:10.1111/pin.12710. [Epub ahead of print]
  16. Matsuda Y, Suzuki A, Esaka S, Hamashima Y, Imaizumi M, Kinoshita M, Shirahata H, Kiso Y, Kojima H, Matsukawa M, Fujii Y, Ishikawa N, Aida J, Takubo K, Ishiwata T, Nishimura M, Arai T. Telomere length determined by the fluorescence in situ hybridisation distinguishes malignant and benign cells in cytological specimens. Cytopathology 29: 262-266, 2018.
  17. 石川直, 相田順子, 田久保海誉, 松田陽子, 新井冨生, 石渡俊行. テロメア短縮と老化および高齢者に好発する疾患との関連. 病理と臨床 36(2): 102-109, 2018.
  18. 新井冨生, 松田陽子, 関敦子, 野中敬介, 柿崎元恒, 相田順子, 石川直, 田久保海誉, 石渡俊行. 加齢に伴う局所的な炎症. 病理と臨床 36(2): 123 -127, 2018.
  19. 新井冨生,松田陽子,相田順子,田久保海誉,石渡俊行. 高齢者がんの臨床病理学的特徴. 腫瘍内科 21(2): 212-220, 2018.

2017年

  1. Kishimoto TE, Yashima S, Nakahira R, Onozawa E, Azakami D, Ochiai K, Ishiwata T, Takahashi K, MichishitaM. Identification of tumour-initiating cells derived from a canine rhabdomyosarcoma cell line. . J Vet Med Sci. 7;79:1155-1162, 2017.
  2. Terabe F, Aikou S, Aida J, Yamamichi N, Kaminishi M, Takubo K, Seto Y, Nomura S. Columnar metaplasia in three types of surgical mouse models of esophageal reflux. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 4; 4: 115-123, 2017.
  3. Michishita M, Katori Y, Sasaki H, Obara R.D., Furumoto R, Kato M, Nakahira R, Yoshimura H, Soeta S, Ishiwata T, Takahashi K. Cutaneous Angiolymphoid Hyperplasia in a Dog. J Comp Pathol. 157: 57-60, 2017.
  4. Matsuda Y, Furukawa T, Yachida S, Nishimura M, Seki A, Nonaka K, Aida J, Takubo K, Ishiwata T, Kimura W, Arai T, Mino-Kenudson M. The Prevalence and Clinicopathological Characteristics of High-Grade Pancreatic Intraepithelial Neoplasia: Autopsy Study Evaluating the Entire Pancreatic Parenchyma. Pancreas: 46:658-664, 2017.
  5. Matsuda Y, Ishiwata T, Yoshimura H, Yamahatsu K, Minamoto T, Arai T. Nestin phosphorylation at threonines 315 and 1299 correlates with proliferation and metastasis of human pancreatic cancer. Cancer Sci: 108(3):354-361, 2017.
  6. 新井冨生、松田陽子、関敦子、野中敬介、柿崎元恒、近藤福雄、相田順子、田久保海誉、石渡俊行.食道上皮性腫瘍に対する免疫組織化学染色 1)食道腫瘍の免疫染色. 胃と腸 52(8):496-504, 2017
  7. Yoshimura H, Yamamoto M, Moriya M, Endo T, Sugiura N, Kato T, Matsuda Y, Ishiwata T, Kajigaya H, Kamiya S. Teratoma of the ovary in a free-ranging Japanese raccoon dog (Nyctereutes procyonoides viverrinus). J Zoo Wildl Med. Mar;48(1):265-268, 2017.
  8. Kumagai Y, Takubo K, Kawada K, Higashi M, Ishiguro T, Sobajima J, Fukuchi M, Ishibashi KI, Mochiki E, Aida J, Kawano T, Ishida H. A newly developed continuous zoom-focus endocytoscope. Endoscopy. Feb;49(2):176-180, 2017
  9. Yokoyama A, Hirata K, Nakamura R, Omori T, Mizukami T, Aida J, Maruyama K, Yokoyama T. Presence of columnar-lined esophagus is negatively associated with the presence of esophageal varices in Japanese alcoholic men. World J Gastroenterol.23(39): 7150-7159, 2017
  10. 新井冨生,松田陽子,関 敦子,野中敬介,柿﨑元恒,近藤福雄,相田順子,田久保海誉,石渡俊行.食道癌生検検体・内視鏡切除標本の病理診断.消化器・肝臓内科 1(4):337-343, 2017
  11. 新井冨生、松田陽子、関敦子、野中敬介、柿崎元恒、相田順子、田久保海誉、石渡俊行. こうすればわかる食道接合部の病理 消化器内視鏡29(9):1643-1651, 2017
  12. Ishimori M, Michishita M, Yoshimura H, Azakami D, Ochiai K, Ishiwata T and Takahashi K. Disseminated histiocytic sarcoma with hemophagocytosis in a rabbit. J Vet Med Sci. 2;79(9):1503-1506, 2017
  13. Hagiwara K, Michishita M, Yoshimura H, Ochiai K, Azakami D, Ishiwata T, Takahashi K. Pancreatic Colloid Carcinoma in an Elderly Cat. J comp Pathol. 157(4):266-269, 2017
  14. 新井冨生,相田順子,田久保海誉.Barrett食道/食道腺癌の病理学的診断.消化器の臨床20(6): 408-412, 2017.

2016年

  1. Matsuda Y, Ishiwata T, Yoshimura H, Yamashita S, Ushijima T, Arai T. Systemic Administration of Small Interfering RNA Targeting Human Nestin Inhibits Pancreatic Cancer Cell Proliferation and Metastasis. Pancreas.45(1):93-100, 2016.
  2. Sumiyoshi H, Matsushita A, Nakamura Y, Matsuda Y, Ishiwata T, Naito Z, Uchida E. Suppression of STAT5b in pancreatic cancer cells leads to attenuated gemcitabine chemoresistance, adhesion and invasion. Oncol Rep. 35(6):3216-26, 2016
  3. Tamura Y, Izumiyama-Shimomura N, Kimbara Y, Nakamura K, Ishikawa N, Aida J, Chiba Y, Matsuda Y, Mori S, Arai T, Fujiwara M, Poon SSS, Ishizaki T, Araki A, Takubo K, Ito H. Telomere attrition in beta and alpha cells with age. Age Jun;38(3):61, 2016.
  4. 相田順子、石崎達郎、石渡俊行、田久保海誉、新井冨生. 表在型Barrett食道癌の転移・再発危険因子―第72回食道色素研究会多施設アンケート調査からー. 胃と腸 151(10), 2016
  5. 新井冨生、松田陽子、関敦子、野中敬介、櫻井うらら、相田順子、田久保海誉、石渡俊行. 老人性アミロイドーシスの病理. 病理と臨床 34(5):496-504, 2016
  6. 新井冨生,松田陽子,関 敦子,野中敬介,柿﨑元恒,相田順子,田久保海誉,石渡俊行.髄様癌Medullary carcinoma.病理と臨床 34 (10): 1080-1084, 2016
  7. Ishiwata T. Cancer stem cells and epithelial-mesenchymal transition: Novel therapeutic targets for cancer. Pathol Int.: 66(11):601-608, 2016.
  8. Kumagai Y, Takubo K, Kawada K, Higashi M, Ishiguro T, Sobajima J, Fukuchi M, Ishibashi K, Mochiki E, Aida J, Kawano T, Ishida H. Endocytoscopic observation of various types of esopahgitis. Dis Eso 28: 269-275, 2016.
  9. Ishikawa N, Nakamura K, Izumiyama-Shimomura N, Aida J, Matsuda Y, Arai T, Takubo K. Changes of telomere status with aging: An update. Geriatr Gerontol Int 16 (Suppl.1): 30-42, 2016.
  10. Tamura Y, Takubo K, Aida J, Araki A, Ito H. Telomere attrition and diabetes mellitus. Geriatr Gerontol Int 16 (Suppl.1): 66-74, 2016
  11. Kumondai M, Hosono H, Orikasa K, Arai Y, Arai T, Sugimura H, Ozono S, Sugiyama T, Takayama T, Sasaki T, Hirasawa N, Hiratsuka M. Genetic polymorphisms of CYP2A6 in a case-control study on bladder cancer in Japanese smokers. Biol Pharm Bull 39 (1): 84-9, 2016
  12. Matsuda Y, Ishiwata T, Yachida S, Suzuki A, Hamashima Y, Hamayasu H, Yoshimura H, Honma N, Aida J, Takubo K, Arai T. Clinicopathological features of 15 occult and 178 clinical pancreatic ductal adenocarcinomas in 8339 autopsied elderly patients. Pancreas 45 (2): 234-40, 2016
  13. Hatakeyama H, Yamazaki H, Nakamura K, Izumiyama-Shimomura N, Aida J, Suzuki H, Tsuchida S, Matsuura M, Takubo K, Ishikawa N. Telomere attrition and restoration in the normal teleost Oryzias latipes are linked to growth rate and telomerase activity at each life stage. AGING 8 (1): 62-76, 2016
  14. Matsuda Y, Ishiwata T, Yoshimura H, Yamashita S, Ushijima T, Arai T. Systemic administration of siRNA targeting human nestin inhibits pancreatic cancer cell proliferation and metastasis. Pancreas 45 (1): 93-100, 2016
  15. Arai T, Yanagisawa A, Kondo F, Aida J, Takubo K. Clinicopathologic characteristics of esophageal primary malignant melanoma. Esophagus 13 (1), 17-24, 2016
  16. Matsuda Y, Yoshimura H, Ishiwata T, Sumiyoshi H, Matsushita A, Nakamura Y, Aida J, Uchida E, Takubo K, Arai T. Mitotic index and multipolar mitosis in routine histologic sections as prognostic markers of pancreatic cancers: a clinicopathological study. Pancreatology 16 (1): 127-32, 2016