筋老化再生医学研究

メンバー

リーダー 研究副部長 上住聡芳
研究員 上住円
非常勤研究員 周 赫英(医学博士)

キーワード

サルコペニア、間葉系前駆細胞、筋衛星細胞、筋再生、脂肪化・線維化

主な研究

  1. 骨格筋の幹細胞・ニッチシステムに立脚した老化筋再生促進戦略
  2. 間葉系前駆細胞による筋の維持・適応メカニズム解明とサルコペニア克服への応用
  3. 老化筋における変動因子の解析を通したサルコペニアのメカニズム解明と診断への応用

研究紹介

我が国は世界トップクラスの長寿大国ですが、平均寿命と健康寿命の間には男女とも約10年の乖離があり、健康的に老いることが極めて重要です。健康寿命延伸には運動器(骨格筋、腱、骨)の機能維持が不可欠ですが、中でも骨格筋は運動や身体活動、代謝調節など健康を保つ上で重要な役割を担っています。しかし、加齢に伴い骨格筋の量と機能は低下してしまいます。この骨格筋の老化は「サルコペニア」と呼ばれています。一方で、骨格筋量の多い人は種々の疾病に対する罹患率が低下し、長寿であることが疫学的に明らかになっており(Heitmann, 2009; Srikanthan, 2014)、健康長寿実現にはサルコペニアの克服が鍵となると言っても過言ではありません。

サルコペニアは加齢のみが原因となる原発性サルコペニアと、加齢に加えて疾患や傷害などの寄与がある二次性サルコペニアに区別されます。骨格筋には2種類の幹・前駆細胞(筋衛星細胞間葉系前駆細胞:図1、図2)が存在しますが、これらのサルコペニアへの関わりが次第に明らかになってきています。幹細胞である筋衛星細胞は筋線維がダメージを受け壊死した際に再生を担いますが、筋衛星細胞を欠損する遺伝子操作マウスの解析から、筋線維が破壊される程の負荷を受けない定常状態の筋の維持に筋衛星細胞は必要なく、原発性サルコペニアには関係しないことが明らかにされました(Fry, 2015; Keefe, 2015)。一方、本研究グループは、筋衛星細胞とは異なる間葉系前駆細胞を発見し、本細胞が筋の脂肪化や線維化の起源となることを世界で初めて証明してきました(Uezumi, 2010, 2011)。最近の研究から、間葉系前駆細胞は病態に寄与するだけでなく、通常は筋組織を維持する働きをしていることも明らかになっています。

スライド1.JPG

スライド2.JPG

すなわち、幹・前駆細胞の観点から筋の老化を捉えれば、厳密に区別すべき2つの局面が存在します(図3)。第一の局面は加齢に伴い筋量・筋機能が低下していく原発性サルコペニアの発症過程であり、第二の局面は筋が衰えた結果として重度な傷害を負うリスクが増えますが、そこからの回復が悪いために起こるさらなる衰弱です。第一の局面では、定常状態の筋の維持機構が重要となるため筋衛星細胞は関係しませんが、間葉系前駆細胞の筋維持機能は深く関わってきます。第二の局面においては、老化による筋衛星細胞やニッチ*の変化が関係してきます。

スライド3.JPG

本研究室では、サルコペニアを多段階的に起こる老化現象と捉え、各局面において真に重要となる要素を解析し、包括的なサルコペニア研究を展開します。

*ニッチ:幹細胞を取り巻く生体内の微小環境のことを指す。

1.骨格筋の幹細胞・ニッチシステムに立脚した老化筋再生促進戦略

老化による筋再生の遅延は二次性サルコペニアの成因となりますが、筋再生遅延の要因として筋衛星細胞数の減少が挙げられます。カルシトニン受容体(Calcr)は筋衛星細胞に高発現しており、そのシグナルは筋衛星細胞の維持に必須です(Yamaguchi, 2015)。また、老化に伴う筋衛星細胞数減少は速筋線維で優位に起こることが知られています(Verdijk, 2013)。筋衛星細胞におけるCalcrシグナルの加齢変化の解析、および、筋線維タイプ別の筋衛星細胞維持機構の解析を行い、老化による筋衛星細胞数減少のメカニズム解明を目指します。また、老化では筋再生の遅延と共に筋の脂肪化が見られます。筋の脂肪化は間葉系前駆細胞に起因しますが、正常な再生時には間葉系前駆細胞は筋衛星細胞をサポートするニッチ細胞として機能することが知られています。つまり、間葉系前駆細胞が脂肪化の方へ傾くと、再生ニッチが破綻し筋再生遅延が導かれると考えられます。間葉系前駆細胞の運命制御機構の研究を行い、間葉系前駆細胞を制御することによる脂肪化抑制法の開発に取り組みます。

2.間葉系前駆細胞による筋の維持・適応メカニズム解明とサルコペニア克服への応用

本研究グループは、間質の間葉系前駆細胞を同定し、筋の脂肪化・線維化の起源となることを明らかにしてきました。老化による筋力低下は筋量の減少より早く進行します(Goodpaster, 2006)。よって、加齢性の筋力低下には筋量の減少だけでなく筋の質的低下の寄与が大きいと考えられています。脂肪化・線維化はこの筋の質的低下をもたらします。老化と共に筋内脂肪は増加し、筋の脂肪化の程度と筋機能は逆相関します(Taaffe, 2009)。また、線維化も老化で亢進し、筋機能に悪影響を及ぼします(Kragstrup, 2011)。間葉系前駆細胞に起因する脂肪化・線維化が筋にネガティブな影響をもたらすということは、脂肪化・線維化を起こしていない若い健康な間葉系前駆細胞は筋に良い作用を及ぼしていることを想像させます。しかし、健康な定常状態の筋における間葉系前駆細胞の機能は未だほとんど分かっていません。そこで、定常状態における間葉系前駆細胞の本質的な機能を研究し、老化に伴って間葉系前駆細胞で起こるどのような変化がサルコペニアに関わってくるのか明らかにしていきます。

3.老化筋における変動因子の解析を通したサルコペニアのメカニズム解明と診断への応用

本研究グループは、老化再生筋組織と若齢再生筋組織の包括的タンパク質発現解析を行い、老化再生筋組織中で低下するpro-IGF-IIが、老化による筋再生遅延の一因であることを明らかにしています(Ikemoto-Uezumi, 2015)。先述のように、筋再生は二次性サルコペニアに関与しますが、原発性サルコペニアには関与が薄いと考えられます。原発性サルコペニアのメカニズムを調べる目的で、定常状態の筋組織を用いて同様に包括的タンパク質発現解析を行いました。その結果、若齢筋組織に比べ老化筋組織で発現変動するタンパク質を複数同定しています。これらの機能解析を行い、原発性サルコペニアの原因となり得るかを調べていくと共に、サルコペニアのバイオマーカーとしての可能性を検討していきます。

主要文献

  1. Ikemoto-Uezumi M, Matsui Y, Hasegawa M, Fujita R, Kanayama Y, Uezumi A, Watanabe T, Harada A, Poole AR, Hashimoto N. Disuse Atrophy Accompanied by Intramuscular Ectopic Adipogenesis in Vastus Medialis Muscle of Advanced Osteoarthritis Patients. Am J Pathol. 187(12):2674-2685, 2017.
  2. Kasai T, Nakatani M, Ishiguro N, Ohno K, Yamamoto N, Morita M, Yamada H, Tsuchida K, Uezumi A. Promethazine Hydrochloride Inhibits Ectopic Fat Cell Formation in Skeletal Muscle. Am J Pathol. 187(12):2627-2634, 2017.
  3. Sakai H, Fukuda S, Nakamura M, Uezumi A, Noguchi YT, Sato T, Morita M, Yamada H, Tsuchida K, Tajbakhsh S, Fukada SI. Notch ligands regulate the muscle stem-like state ex vivo but are not sufficient for retaining regenerative capacity. PLoS One. 12(5):e0177516, 2017.
  4. Uezumi A, Nakatani M, Ikemoto-Uezumi M, Yamamoto N, Morita M, Yamaguchi A, Yamada H, Kasai T, Masuda S, Narita A, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Fukada S, Nishino I, Tsuchida K. Cell surface protein profiling identifies distinctive markers of progenitor cells in human skeletal muscle. Stem Cell Reports. 7:263-278, 2016.
  5. Zhou H, Mori S, Ishizaki T, Takahashi A, Matsuda K, Koretsune Y, Minami S,Higashiyama M, Imai S, Yoshimori K, Doita M, Yamada A, Nagayama S, Kaneko K, Asai S, Shiono M, Kubo M, Ito H. Genetic risk score based on the prevalence of vertebral fracture in Japanese women with osteoporosis. Bone Rep. 5:168-172, 2016.
  6. Zhou H, Mori S, Ishizaki T, Tanaka M, Tanisawa K, Mieno MN, Sawabe M, Arai T, Muramatsu M, Yamada Y, Ito H. Genetic risk score based on the lifetime prevalence of femoral fracture in 924 consecutive autopsies of Japanese males. J Bone Miner Metab. 34(6):685-691, 2016.
  7. Uezumi A, Kasai T, Tsuchida K. Identification, isolation and characterization of mesenchymal progenitors in mouse and human skeletal muscle. Methods Mol Biol. 1460:241-253, 2016.
  8. Yamaguchi M, Watanabe Y, Ohtani T, Uezumi A, Mikami N, Nakamura M, Sato T, Ikawa M, Hoshino M, Tsuchida K, Miyagoe-Suzuki Y, Tsujikawa K, Takeda S, Yamamoto H, Fukada S. Calcitonin Receptor Signaling Inhibits Muscle Stem Cells from Escaping the Quiescent State and the Niche. Cell Rep. 13(2):302-314, 2015.
  9. Yamaguchi M, Murakami S, Yoneda T, Nakamura M, Zhang L, Uezumi A, Fukuda S, Kokubo H, Tsujikawa K, Fukada S. Evidence of Notch-Hesr-Nrf2 Axis in Muscle Stem Cells, but Absence of Nrf2 Has No Effect on Their Quiescent and Undifferentiated State. PLoS One. 10(9):e0138517, 2015.
  10. Ikemoto-Uezumi M, Uezumi A, Tsuchida K, Fukada S, Yamamoto H, Yamamoto N, Shiomi K, Hashimoto N. Pro-Insulin-Like Growth Factor-II Ameliorates Age-Related Inefficient Regenerative Response by Orchestrating Self-Reinforcement Mechanism of Muscle Regeneration. Stem Cells. 33(8):2456-2468, 2015.
  11. Ogawa R, Ma Y, Yamaguchi M, Ito T, Watanabe Y, Ohtani T, Murakami S, Uchida S, De Gaspari P, Uezumi A, Nakamura M, Miyagoe-Suzuki Y, Tsujikawa K, Hashimoto N, Braun T, Tanaka T, Takeda S, Yamamoto H, Fukada S. Doublecortin marks a new population of transiently amplifying muscle progenitor cells and is required for myofiber maturation during skeletal muscle regeneration. Development. 142(1):51-61, 2015.
  12. Uezumi A, Fukada S, Yamamoto N, Ikemoto-Uezumi M, Nakatani M, Morita M, Yamaguchi A, Yamada H, Nishino I, Hamada Y, Tsuchida K. Identification and characterization of PDGFRα+ mesenchymal progenitors in human skeletal muscle. Cell Death Dis. 5:e1186, 2014.
  13. Fukada S, Ma Y, Uezumi A. Adult stem cell and mesenchymal progenitor theories of aging. Front Cell Dev Biol. 2:10, 2014.
  14. Uezumi A, Ikemoto-Uezumi M, Tsuchida K. Roles of nonmyogenic mesenchymal progenitors in pathogenesis and regeneration of skeletal muscle. Front Physiol. 5:68, 2014.
  15. Oishi T, Uezumi A, Kanaji A, Yamamoto N, Yamaguchi A, Yamada H, Tsuchida K. Osteogenic differentiation capacity of human skeletal muscle-derived progenitor cells. PLoS One. 8(2):e56641, 2013.
  16. Ito T, Ogawa R, Uezumi A, Ohtani T, Watanabe Y, Tsujikawa K, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Yamamoto H, Fukada S. Imatinib attenuates severe mouse dystrophy and inhibits proliferation and fibrosis-marker expression in muscle mesenchymal progenitors. Neuromuscul Disord. 23(4):349-356, 2013.
  17. Yamaguchi M, Ogawa R, Watanabe Y, Uezumi A, Miyagoe-Suzuki Y, Tsujikawa K, Yamamoto H, Takeda S, Fukada S. Calcitonin receptor and Odz4 are differently expressed in Pax7-positive cells during skeletal muscle regeneration. J Mol Histol. 43(5):581-587, 2012.
  18. Uezumi A, Ito T, Morikawa D, Shimizu N, Yoneda T, Segawa M, Yamaguchi M, Ogawa R, Matev MM, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Tsujikawa K, Tsuchida K, Yamamoto H, Fukada S. Fibrosis and adipogenesis originate from a common mesenchymal progenitor in skeletal muscle. J Cell Sci. 124(Pt 21):3654-3664, 2011.
  19. Fukada S, Yamaguchi M, Kokubo H, Ogawa R, Uezumi A, Yoneda T, Matev MM, Motohashi N, Ito T, Zolkiewska A, Johnson RL, Saga Y, Miyagoe-Suzuki Y, Tsujikawa K, Takeda S, Yamamoto H. Hesr1 and Hesr3 are essential to generate undifferentiated quiescent satellite cells and to maintain satellite cell numbers. Development. 138(21):4609-4619, 2011.
  20. Uezumi A, Fukada S, Yamamoto N, Takeda S, Tsuchida K. Mesenchymal progenitors distinct from satellite cells contribute to ectopic fat cell formation in skeletal muscle. Nat Cell Biol. 12(2):143-52, 2010.