老化細胞研究

メンバー

リーダー 副所長　石神 昭人
研究員 専門副部長　藤田 泰典

キーワード

老化細胞、老化関連遺伝子、シングルセル解析、ストレス応答、分泌因子、高齢者、死亡リスク、加齢性疾患

主な研究

　1. シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定
　2. ストレス応答性の分泌因子を指標にした老化細胞の探索

研究紹介

1．シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定

　近年、老齢動物の組織には、細胞の機能が衰えた「老化細胞」の存在が明らかになってきました。この老化細胞を特定し、個々の老化細胞の性質を調べることは、複雑な老化機構の解明に繋がります。私たちは、1細胞発現解析(Nx1-seq: Next generation 1 cell sequencing)を用いて「老化関連遺伝子*」を1細胞レベルで包括的に探索、同定します。また、同定した老化関連遺伝子を指標にして、老齢動物の組織に存在する老化細胞を同定し、その機能低下の機構を解明します。
*「老化関連遺伝子」とは、老化機構に直接関与する遺伝子だけでなく、間接的に発現変動する、老化機構に直接関与しない遺伝子も含みます。

2．ストレス応答性の分泌因子を指標にした老化細胞の探索

　生体を構成する細胞は、様々なストレスに適応しながら、本来の機能を維持しています。しかし、加齢に伴う持続的かつ過剰なストレスにより、細胞機能が低下した細胞が増加すると、老化や加齢性疾患の発症リスクが高まります。私たちは、ミトコンドリア機能が障害を受けた細胞から、GDF15(growth differentiation factor 15)というタンパク質が分泌されることを見出しました。GDF15は、ストレス応答性の分泌因子であり、加齢に伴い血中濃度が増加します。そして、血中GDF15濃度が高いほど、死亡リスクや加齢性疾患の発症リスクが高まります。そのため、GDF15を分泌する細胞は、加齢に伴い増加する老化細胞である可能性があります。
　私たちは、加齢に伴う細胞内のストレスによりGDF15を高発現する老化細胞を同定し、その要因や特性を解明する研究に取り組んでいます。将来的には、老化の進行や加齢性疾患の発症を抑制する老化制御の方法論の確立を目指します。

主要文献

  1. Oba K, Ishikawa J, Tamura Y, Fujita Y, Ito M, Iizuka A, Fujiwara Y, Kodera R, Toyoshima K, Chiba Y, Tanaka M, Araki A. Serum Growth Differentiation Factor 15 Levels Predict the Incidence of Frailty among Patients with Cardiometabolic Diseases. Gerontology 70:517-525, 2024.
  2. Doshida Y, Hashimoto S, Iwabuchi S, Takino Y, Ishiwata T, Aigaki T, Ishigami A. Single-cell RNA sequencing to detect age-associated genes that identify senescent cells in the liver of aged mice. Sci Rep 13:14186, 2023.
  3. Fujita Y, Shinkai S, Taniguchi Y, Miura Y, Tanaka M, Ohsawa I, Kitamura A, Ito M. Association Between Serum GDF15 Concentration and Total Mortality in Community-Dwelling Japanese Older Populations: The Involvement of Renal Dysfunction. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 78: 1701-1707, 2023.
  4. Fujita Y, Iketani M, Ito M, Ohsawa I. Temporal changes in mitochondrial function and reactive oxygen species generation during the development of replicative senescence in human fibroblasts. Exp Gerontol 165: 111866, 2022.
  5. Oba K, Ishikawa J, Tamura Y, Fujita Y, Ito M, Iizuka A, Fujiwara Y, Kodera R, Toba A, Toyoshima K, Chiba Y, Mori S, Tanaka M, Ito H, Harada K, Araki A. Serum growth differentiation factor 15 level is associated with muscle strength and lower extremity function in older patients with cardiometabolic disease. Geriatr Gerontol Int 20: 980-987, 2020.
  6. Fujita Y, Ito M, Ohsawa I. Mitochondrial stress and GDF15 in the pathophysiology of sepsis. Arch Biochem Biophys 696: 108668, 2020.
  7. Fujita Y, Taniguchi Y, Shinkai S, Tanaka M, Ito M. Secreted growth differentiation factor 15 as a potential biomarker for mitochondrial dysfunctions in aging and age-related disorders. Geriatr Gerontol Int 16 Suppl 1:17-29, 2016.
  8. Yatsuga S, Fujita Y, Ishii A, Fukumoto Y, Arahata H, Kakuma T, Kojima T, Ito M, Tanaka M, Saiki R, Koga Y. Growth differentiation factor 15 as a useful biomarker for mitochondrial disorders. Ann Neurol 78:814-23, 2015.
  9. Fujita Y, Ito M, Kojima T, Yatsuga S, Koga Y, Tanaka M. GDF15 is a novel biomarker to evaluate efficacy of pyruvate therapy for mitochondrial diseases. Mitochondrion 20:34-42, 2015.