分子老化制御研究

メンバー

リーダー 研究部長 石神 昭人
研究員 佐藤 綾美
非常勤研究員 滝野 有花、半田 節子、野田 恵

キーワード

老化、老化制御、抗老化、老化バイオマーカー、寿命、加齢指標タンパク質(SMP30)、グルコノラクトナーゼ(GNL)、ビタミンC、ビタミンC合成不全マウス、活性酸素、レドックス、機能性食品、抗酸化、シングルセル解析、老化細胞、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)、シトルリン化タンパク質、認知症、アルツハイマー病、プリオン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎臓病(CKD)

主な研究

  1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明
  2. 老化とビタミンC
  3. シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定
  4. 栄養と老化
  5. シトルリン化分子と老年病態

研究紹介

1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明

加齢に伴い私たちの身体機能は低下し、様々な故障も増加します。このような加齢現象の背後には身体を構成する様々な分子や臓器機能の変化が存在します。私たちは、加齢に伴い発現が変化する種々の遺伝子群やタンパク質群を解析することにより、高齢者が有する身体機能の不全を早期に、しかも正確に検知し、抑制するための方法論の開発を目指しています。

今までの研究から、加齢に伴い減少する生体分子、加齢指標タンパク質SMP30を発見し、老化における重要性を明らかにしてきました。SMP30は、老化バイオマーカーとしての有用性も期待されています。現在、SMP30の未だ明らかになっていないビタミンC生合成以外のヒトでの機能の解明を目指して研究を行っています。

SMP30の発見.jpg

2. 老化とビタミンC

最近の研究から、SMP30はビタミンC生合成に必須の酵素、グルコノラクトナーゼ(GNL)であることが分かりました。SMP30/GNL遺伝子を欠損したマウスは、ヒトと同様にビタミンCを体内で合成できません。また、ビタミンCが不足したマウスは、寿命が短く、早期に死亡します。私たちは、コラーゲン繊維の構築や活性酸素種の消去など、多様な働きをもつといわれるビタミンCの生理機能をひとつひとつ明らかにすることにより、ビタミンCの抗老化作用を解明していきます。

VC不足寿命.jpg

3. シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定

近年、老齢動物の組織には、細胞の機能が衰えた「老化細胞」の存在が明らかになってきました。この老化細胞を特定し、個々の老化細胞の性質を調べることは、複雑な老化機構の解明に繋がります。私たちは、1細胞発現解析(Nx1-seq: Next generation 1 cell sequencing)を用いて老化関連遺伝子を1細胞レベルで包括的に探索、同定します。私たちが定義する「老化関連遺伝子」とは、老化の機構に直接関与する遺伝子だけでなく、間接的に発現変動する、老化機構に直接関与しない遺伝子も含みます。また、同定した老化関連遺伝子を指標にして老齢動物の組織に存在する老化細胞を同定し、その機能低下の機構を解明します。

老化関連遺伝子 9_Ishigami_201802.jpg

4. シトルリン化分子と老年病態

タンパク質の修飾は、情報伝達、遺伝子発現、細胞分化や老化に深く関わっています。特に、タンパク質中のアルギニンがシトルリンに変わるシトルリン化反応は、タンパク質が本来持っている電荷や高次構造に著しい変化をもたらします。タンパク質シトルリン化反応は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)という酵素により触媒されます。ヒトでは5種類のアイソフォームが存在することが分かっています。
今までの研究から、アルツハイマー型認知症患者の脳ではシトルリン化タンパク質が早期に出現し、病状の進行程度に応じて、その量が増加することを明らかにしてきました。また、関節リウマチでもシトルリン化タンパク質が疾患の発症に関与することが報告されています。現在、アルツハイマー型認知症の臨床診断薬はありません。私たちは、シトルリン化タンパク質やPADを指標とした臨床検査診断薬を開発し、認知症や老年病などの早期診断薬になりうるか研究を行っています。

シトルリン化タンパク質とアルツハイマー病.jpg

主要文献

  1. Uchio R, Hirose Y, Murosaki S, Ishigami A. : High dietary vitamin C intake reduces glucocorticoid-induced immunosuppression and measures of oxidative stress in vitamin C-deficient senescence marker protein 30 knockout mice. Br J Nutr. 2019 Nov 28;122(10):1120-1129.
  2. Sadamoto K, Araki Y, Kubota K, Yanagawa C, Ishigami A, Murata M, Sadamoto S. : Lifestyles and Preferences of Independent Elderly Patients with Chronic Diseases in Japan - Sex and Age-Related Differences. J Sci Inno Res, 2019;8(2):33-36
  3. Takigawa M, Yatsu T, Takino Y, Matsumoto S, Kitano T, Lee J, Arai T, Tanaka H, Ishii T, Mori Y, Ishigami A. : High-Dose Vitamin C Preadministration Reduces Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in Mice. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2019;65(5):399-404
  4. Lee W, Cho JH, Lee Y, Lee S, Kim DH, Ha S, Kondo Y, Ishigami A, Chung HY, Lee J. : Dibutyl phthalate impairs neural progenitor cell proliferation and hippocampal neurogenesis. Food Chem Toxicol. 2019 Jul;129:239-248.
  5. Takisawa S, Funakoshi T, Yatsu T, Nagata K, Aigaki T, Machida S, Ishigami A. : Vitamin C deficiency causes muscle atrophy and a deterioration in physical performance. Sci Rep. 20;9(1):4702, 2019
  6. Tsubota M, Uebo K, Miki K, Sekiguchi F, Ishigami A, Kawabata A. : Dietary ascorbic acid restriction in GNL/SMP30-knockout mice unveils the role of ascorbic acid in regulation of somatic and visceral pain sensitivity. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Apr 9;511(3):705-710.
  7. Takahashi K, Yanai S, Takisawa S, Kono N, Arai H, Nishida Y, Yokota T, Endo S, Ishigami A. : Vitamin C and vitamin E double-deficiency increased neuroinflammation and impaired conditioned fear memory. Arch Biochem Biophys. 663, 120-128, 2019
  8. Ito S, Sairenchi T, Machida T, Takino Y, Kondo Y, Mukai K, Kobashi G, Ishigami A, Senoo T. : Reduced aqueous humour ascorbic-acid concentration in women with smaller anterior chamber depth. Sci Rep. 9(1):372, 2019
  9. Takigawa M, Masutomi H, Shimazaki Y, Arai T, Lee J, Ishii T, Mori Y, Ishigami A. : Age-dependent changes in vancomycin-induced nephrotoxicity in mice. J Toxicol Pathol. 32(1):57-66, 2019
  10. 石神昭人 : ビタミンCが長期的に不足すると寿命が短くなる. 家庭科通信 65, 3-7 (2019)
  11. 石神昭人 : 骨格筋でのビタミンC不足は筋萎縮や身体能力の低下をもたらす. 野菜情報 186, 38-42 (2019)
  12. 石神昭人 : 【大会報告】第42回日本基礎老化学会大会を終えて.基礎老化研究 43, 51-53 (2019)
  13. 谷津智史、滝沢晶子、船越智子、永田喜三郎、相垣敏郎、町田修一、石神昭人 : ビタミンC不足は筋萎縮と身体能力の低下をもたらす. ビタミン93, 401-403 (2019)
  14. 佐藤安訓、河島早紀、船越智子、齊藤紀克、大澤肇、栗田克己、永田喜三郎、吉田雅幸、石神昭人 : 紫外線の皮膚障害に対するビタミンCの前塗布,後塗布による保護効果. ビタミン93, 334-336 (2019)
  15. 伊藤栄、西連地利己、町田武久、滝野有花、近藤嘉高、向井公一郎、小橋元、石神昭人、妹尾正 : 眼の前房深度と房水中アスコルビン酸濃度の検討:短い前房深度の女性における房水中アスコルビン酸濃度の低下. ビタミン 93, 246-248 (2019)
  16. 石神昭人 : 急成長するアンチエイジング産業. Smoking Science 33(4), 2, 2019