分子老化制御研究

メンバー

リーダー  研究部長 石神 昭人
技術員  石井(船越) 智子
非常勤研究員

谷津智史、滝野有花、半田節子

キーワード

老化、老化制御、抗老化、老化バイオマーカー、寿命、加齢指標タンパク質(SMP30)、グルコノラクトナーゼ(GNL)、ビタミンC、ビタミンC合成不全マウス、活性酸素、レドックス、機能性食品、抗酸化、シングルセル解析、老化細胞、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)、シトルリン化タンパク質、認知症、アルツハイマー病、プリオン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)

主な研究

  1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明
  2. 老化とビタミンC
  3. シングルセル解析による老化細胞の同定
  4. 栄養と老化
  5. シトルリン化分子と老年病態

研究紹介

1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明

加齢に伴い私たちの身体機能は低下し、様々な故障も増加します。このような加齢現象の背後には身体を構成する様々な分子や臓器機能の変化が存在します。私たちは、加齢に伴い発現が変化する種々の遺伝子群やタンパク質群を解析することにより、高齢者が有する身体機能の不全を早期に、しかも正確に検知し、抑制するための方法論の開発を目指しています。

今までの研究から、加齢に伴い減少する生体分子、加齢指標タンパク質SMP30を発見し、老化における重要性を明らかにしてきました。SMP30は、老化バイオマーカーとしての有用性も期待されています。現在、SMP30の未だ明らかになっていないビタミンC生合成以外のヒトでの機能の解明を目指して研究を行っています。

SMP30(加齢指標タンパク質30)の発見

2. 老化とビタミンC

最近の研究から、SMP30はビタミンC生合成に必須の酵素、グルコノラクトナーゼ(GNL)であることが分かりました。SMP30/GNL遺伝子を欠損したマウスは、ヒトと同様にビタミンCを体内で合成できません。また、ビタミンCが不足したマウスは、寿命が短く、早期に死亡します。私たちは、コラーゲン繊維の構築や活性酸素種の消去など、多様な働きをもつといわれるビタミンCの生理機能をひとつひとつ明らかにすることにより、ビタミンCの抗老化作用を解明していきます。

ビタミンCが不足すると寿命が短くなる

3. シトルリン化分子と老年病態

タンパク質の修飾は、情報伝達、遺伝子発現、細胞分化や老化に深く関わっています。特に、タンパク質中のアルギニンがシトルリンに変わるシトルリン化反応は、タンパク質が本来持っている電荷や高次構造に著しい変化をもたらします。タンパク質シトルリン化反応は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)という酵素により触媒されます。ヒトでは5種類のアイソフォームが存在することが分かっています。

今までの研究から、アルツハイマー型認知症患者の脳ではシトルリン化タンパク質が早期に出現し、病状の進行程度に応じて、その量が増加することを明らかにしてきました。また、関節リウマチでもシトルリン化タンパク質が疾患の発症に関与することが報告されています。現在、アルツハイマー型認知症の臨床診断薬はありません。私たちは、シトルリン化タンパク質やPADを指標とした臨床検査診断薬を開発し、認知症や老年病などの早期診断薬になりうるか研究を行っています。

シトルリン化タンパク質とアルツハイマー病

主要文献

  1. Kawashima S, Funakoshi T, Sato Y, Saito N, Ohsawa H, Kurita K, Nagata K, Yoshida M, Ishigami A. : Protective effect of pre- and post-vitamin C treatments on UVB-irradiation-induced skin damage. Sci Rep. 2018 Nov 1;8(1):16199.
  2. Kawaguchi H, Matsumoto I, Osada A, Kurata I, Ebe H, Tanaka Y, Inoue A, Umeda N, Kondo Y, Tsuboi H, Ishigami A, Sumida T. : Peptidyl arginine deiminase inhibition suppresses arthritis via decreased protein citrullination in joints and serum with the downregulation of interlukin-6. Mod Rheumatol. 2018 Oct 4:1-16.
  3. Choo J, Heo G, Kim SJ, Lee Y, Ishigami A, Maruyama N, Chung HY, Im E. : Senescence marker protein 30 protects intestinal epithelial cells against inflammation-induced cell death by enhancing Nrf2 activity. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Sep 26.
  4. Kim SE, Park JW, Kim MJ, Jang B, Jeon YC, Kim HJ, Ishigami A, Kim HS, Suk KT, Kim DJ, Park CK, Choi EK, Jang MK. : Accumulation of citrullinated glial fibrillary acidic protein in a mouse model of bile duct ligation-induced hepatic fibrosis. PLoS One. 2018 Aug 2;13(8):e0201744.
  5. Kawaguchi H, Matsumoto I, Osada A, Kurata I, Ebe H, Tanaka Y, Inoue A, Umeda N, Kondo Y, Tsuboi H, Shinkai Y, Kumagai Y, Ishigami A, Sumida T. : Identification of novel biomarker as citrullinated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4, specifically increased in sera with experimental and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2018 Apr 10;20(1):66.
  6. Jang B, Jeon YC, Shin HY, Lee YJ, Kim H, Kondo Y, Ishigami A, Kim YS, Choi EK. : Myelin Basic Protein Citrullination, a Hallmark of Central Nervous System Demyelination, Assessed by Novel Monoclonal Antibodies in Prion Diseases. Mol Neurobiol. 2018 Apr;55(4):3172-3184.
  7. 佐藤安訓、石神昭人 : ビタミンCとエピジェネティクス. 「食と医療」6-13 (2018)
  8. 石神昭人 : ビタミンとフレイル.「最新医学 別冊 診断と治療のABC 137 フレイル」 最新医学社 58-66 (2018)
  9. 石神昭人 : 老化制御の可能性. 老年医学(上)-基礎・臨床研究の最新動向- 日本臨牀社 76, 148-152 (2018)
  10. 佐藤安訓、石神昭人 : ビタミンCはエピジェネティクスによる制御を介して白血病の発症を防ぐ. ビタミン 92, 389-393 (2018)
  11. 谷津智史、石神昭人 : 敗血症に対するビタミンC療法の有効性. ビタミン 92, 322-324 (2018)
  12. 土志田裕太、石神昭人 : 老化細胞の除去による若返り. ビタミン 92, 276-278 (2018)
  13. 佐藤安訓、石神昭人 : ビタミンCの紫外線による色素沈着抑制効果. COSMETIC STAGE 12(4), 13-18 (2018)
  14. 石神昭人 : 老化制御研究の最前線−老化指標の探索−. 化学と生物 56(5), 324-330 (2018)