老化神経生物学

メンバー

リーダー 研究部長 西宗 裕史
研究員 井上 律子、瀧川 健司

キーワード

シナプス、神経筋接合部、アクティブゾーン、可塑性、神経伝達物質用蛍光プローブ、超解像イメージング、運動神経、運動療法、間葉系幹細胞

主な研究

1.老化、 認知症、神経変性疾患によるシナプスの変性、特にアクティブゾーン欠落の分子メカニズム研究
2. 老化や筋萎縮性側索硬化症(ALS)における 神経筋接合部変性の分子メカニズム研究。運動療法や間葉系幹細胞を用いた治療法の確立
3. 加齢による大脳皮質運動野の神経活動変化と運動機能低下の研究

研究紹介

1.老化、 認知症、神経変性疾患によるシナプスの変性、特にアクティブゾーン欠落の分子メカニズム研究

我々の運動、知覚、学習、記憶は、神経細胞間または神経と筋細胞などの間で情報伝達を担うシナプスの機能により成り立っています。シナプスは神経機能に必須ですが、老化、認知症、神経変性疾患において変性し機能低下します。この機能低下の原因を解明するために、シナプスにおいて神経伝達物質の放出に必須な構造であるアクティブゾーンに注目して変性メカニズムを研究しています。超高分解能光学顕微鏡STEDによる構造解析、遺伝子発現解析、神経伝達物質蛍光プローブの開発など多角的手法を用いて研究課題に取り組みます。

2.老化や筋萎縮性側索硬化症(ALS)における 神経筋接合部変性の分子メカニズム研究。運動療法や間葉系幹細胞を用いた治療法の確立

老化や筋萎縮性側索硬化症(ALS)では運動神経細胞が変性脱落することが知られています。神経細胞の変性以前に神経筋接合部(運動神経の情報が骨格筋細胞へ伝達するシナプス)が変性することが分かってきましたが、その変性原因や機序はまだよく知られていません。我々は先述の1と同法を用いて変性メカニズムを研究しています。また、運動療法や間葉系幹細胞を用いた症状緩和や治療法を探求しています。

3.加齢による大脳皮質運動野の神経活動変化と運動機能低下の研究

脳内環境の病的変化が運動機能に影響することは知られていますが、脳の加齢変化が運動機能低下においてどのような役割を果たすかはまだ明らかにされていません。我々は皮質運動野の加齢低下が運動機能低下に関わると想定し、老齢動物を用いて研究を行っています。ミトコンドリア補酵素を投与すると老齢動物の運動機能や運動野の加齢変化が改善することが分かってきました。これまでの電気生理学的解析に加え、超高分解能光学顕微鏡観察などを取り入れてこのメカニズムを研究し、高齢者の運動機能低下の予防やリハビリ法開発に役立てることを目指しています。

主要文献

1. Nishimune, H., Sanes, J.R. & Carlson, S.S. A synaptic laminin-calcium channel interaction organizes active zones in motor nerve terminals. Nature 432, 580-587 (2004). (PMID 15577901).

2. Chen, J., Billings, S.E. & Nishimune, H. Calcium channels link the muscle-derived synapse organizer laminin beta2 to Bassoon and CAST/Erc2 to organize presynaptic active zones. J Neurosci 31, 512-525 (2011). (PMID 21228161).

3. Nishimune, H., Numata, T., Chen, J., Aoki, Y., Wang, Y., Starr, M.P., Mori, Y. & Stanford, J.A. Active zone protein Bassoon co-localizes with presynaptic calcium channel, modifies channel function, and recovers from aging related loss by exercise. PLoS One 7, e38029 (2012). (PMID 22701595).

4. Chen, J., Mizushige, T. & Nishimune, H. Active zone density is conserved during synaptic growth but impaired in aged mice. J Comp Neurol 520, 434-452 (2012). (PMID 21935939).

5. Nishimune, H., Badawi, Y., Mori, Y., & Shigemoto, K. Dual-color STED microscopy reveals sandwich structure of Bassoon and Piccolo in active zones of adult and aged mice. Scientific reports 6: 27935 (2016). (PMID 27321892).

6. Asanuma, D., Takaoka, Y., Namiki, S., Takikawa, K., Kamiya, M., Nagano, T., Urano, Y. & Hirose, K. Acidic-pH-activatable fluorescence probes for visualizing exocytosis dynamics. Angew Chem Int Ed Engl 53, 6085-6089 (2014). (PMID 24801356).

7. Takikawa, K., Asanuma, D., Namiki, S., Sakamoto, H., Ariyoshi, T., Kimpara, N. & Hirose, K. High-throughput development of a hybrid-type fluorescent glutamate sensor for analysis of synaptic transmission. Angew Chem Int Ed Engl 53, 13439-13443 (2014). (PMID 25297726).

8. Sakamoto, H., Ariyoshi, T., Kimpara, N., Sugao, K., Taiko, I., Takikawa, K., Asanuma, D., Namiki, S. & Hirose, K. Synaptic weight set by Munc13-1 supramolecular assemblies. Nat Neurosci 21, 41-49 (2018). (PMID 29230050).

9. Inoue, R., Suzuki, T., Nishimura, K. & Miura, M. Nicotinic acetylcholine receptor-mediated GABAergic inputs to cholinergic interneurons in the striosomes and the matrix compartments of the mouse striatum. Neuropharmacology 105, 318-328 (2016). (PMID 26808315).