心血管老化再生医学研究

メンバー

リーダー 研究副部長 豊田雅士
研究員 佐々木紀彦、板倉陽子
プロジェクト研究員 大瀬賢介
研究生 卒研生1名

キーワード

心血管病、老化、組織再生、幹細胞、糖鎖

主な研究

  1. 血管の老化と疾患に関する研究
  2. 心臓の老化と組織再生に向けた研究
  3. 幹細胞(間葉系幹細胞、多能性幹細胞)による再生医療への基盤研究
  4. 再生医療等製品の品質管理法に関する研究

研究紹介

超高齢社会の日本において、死因上位である心筋梗塞や脳梗塞などの血管系疾患は加齢に伴い発症リスクが高くなっており、健康長寿の達成のためには疾患の早期からの対策と予防は急務の課題といえます。しかし加齢に伴って起こる老化は個体、臓器毎に様々であり、従って老年疾患の発症機序は複雑多様であり、そのため治療も難しいのが現状です。そこで我々は、心血管病に対する病態解明と、その治療法、特に幹細胞を用いた再生医療に関する研究を進め、以下の課題に取り組んでいます。

1.血管の老化と疾患に関する研究

 全身を網羅する血管は、個体もしくは各臓器の老化状態を反映すると考え、血管の加齢や老化に伴う動的変化に着目して研究を進めています。特に血管の内皮機能が老化に伴って生じる影響を、その細胞膜上の糖脂質や糖タンパク質の機能的変化として捉え、それがトリガーとなって生じる様々な炎症、そして病態発症へとつながる分子機構について、解析を行っています。
さらに、近年、心血管病の発症、進展に老化細胞由来因子の関与が指摘され、心血管系の細胞間相互作用が注目されています。しかし、血管内皮細胞由来のどういった老化細胞由来因子が、どのように作用しているかについては明らかにされていません。老化血管内皮細胞由来の糖鎖関連分泌因子が重要な役割を担っている可能性を考え、老化に伴う心血管病の発症から重症化に至る過程での心血管系の細胞間ネットワーク機構の解明を目指しています。

老化血管内皮細胞を介した心血管系細胞間ネットワーク

2.心臓の老化と組織再生に向けた研究

 私たちの体は多種多様な細胞から構成され、生命が維持されている限りその「細胞社会」による統合的制御が続けられます。1つ1つの細胞は生き物であり、それ故寿命をもっています。機能を果たせなくなった細胞は、多くの場合除去されます。そうすると個体の機能を維持するために直ちに修復が行われています。こうした機構が衰えてくるのが老化であり、その蓄積が疾患へとつながっていくとも考えられます。

 心臓組織も多くの細胞により構成されています。ポンプ機能を果たす心臓の中で中心的に機能しているのは心筋細胞です。この心筋細胞は、ある時期より分裂・再生することなく一生涯働き続けると考えられています。その周囲では心筋細胞を補佐している線維芽細胞や血管由来の細胞により心臓は絶え間なく機能しています。この心筋細胞を軸とした心機能がどのように維持されているかを調べることによって、長く機能を維持するための仕組みを探っています。心臓に存在する様々な細胞の老化と細胞社会の制御を調べることで、心疾患発症のメカニズムの解明と予防を目指しています。また、心臓組織の中にも存在するといわれている幹細胞が果たす役割にも注目し、疾患によって機能低下した心臓組織を再生させることに挑戦しています。

細胞の老化と細胞社会の制御について、糖鎖機能に着目して調べることで、心血管発症のメカニズムの解明と予防を目指す

3.幹細胞(間葉系幹細胞、多能性幹細胞)による再生医療への基盤研究

幹細胞を使った再生医療は、生体内の組織の機能が低下したり失ったりして疾患を発症した時に、外から細胞を入れてその機能を回復させる治療として期待されています。
実際ここ数年国内外で様々な疾患に対する臨床研究や治験が進められ、実用化に向けて研究が加速しています。さらに治療が難しい疾患に対しては、"ゲノム編集"といった最新の技術を利用した遺伝子治療と組み合わせた遺伝子細胞治療も検討されてきています。こうした最新の治療には、効果の有無のみならず、リスクも伴います。高齢者に対する再生医療を実現するため、加齢や老化に伴う組織環境の変化が移植した幹細胞へ与える影響について検討を行っています。

4.再生医療等製品の品質管理法に関する研究

 再生医療等製品は生きた細胞を使用するため、作用機序が複雑となり、また、細胞の状態を一定に保つ必要があるため、その品質管理には従来の医薬品とは異なる基準、方法が求められます。そこで、再生医療等製品に適した品質管理基準、方法を検討し、再生医療等製品の産業化を促進するための研究を行っています。

関連情報

研究所ホームページ「研究トピックス」(日本語)

日本語総説

  • 佐々木紀彦、板倉陽子、豊田雅士.「老化関連疾患の予防、治療法の開発に向けた『老化と糖鎖』」,生化学会誌,90(5):719-723, 2018.

主要文献(英語論文)

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    https://doi.org/10.18632/oncotarget.26176
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  4. Nishino K, Arai Y, Takasawa K, Toyoda M, Yamazaki-Inoue M, Sugawara T, Akutsu H, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Umezawa A. Epigenetic-scale comparison of human iPSCs generated by retrovirus, Sendai virus or episomal vectors. Regenerative Therapy, 9:71-78, 2018.
    https://doi.org/10.1016/j.reth.2018.08.002
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    https://doi.org/10.18632/aging.101540
  6. Miura Y, Hashii N, Ohta Y, Itakura Y, Tsumoto H, Suzuki J, Takakura D, Abe Y, Arai Y, Toyoda M, Kawasaki N, Hirose N, Endo T. Characteristic glycopeptides associated with extreme human longevity identified through plasma glycoproteomics. Biochim. Biophys. Acta., 1862(6):1462-1471, 2018.
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  7. Sasaki N, Ishiwata T*, Hasegawa F, Michishita M, Kawai H, Matsuda Y, Arai T, Ishikawa N, Aida J, Takubo K, Toyoda M*. Stemness and anti-cancer drug resistance in ABCG2 highly expressed pancreatic cancer is induced on 3D-culture condition. Cancer Sci., 109(4):1135-1146, 2018. (*corresponding author)
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  8. Takasawa K, Arai Y, Yamazaki-Inoue M, Toyoda M, Akutsu H, Umezawa A, Nishino K. DNA hypermethylation enhanced telomerase reverse transcriptase expression in human induced stem cells. Human Cell, 31(1):78-86, 2018.
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  9. Sasaki N, Itakura Y, Toyoda M*. Ganglioside GM1 contributes to extracellular/intracellular regulation of insulin resistance, impairment of insulin signaling and down-stream eNOS activation, in human aortic endothelial cells after short- or long-term exposure to TNFα. Oncotarget, 9(5):5562-5577, 2018. (*corresponding author)
    http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=23726
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  11. Zou X, Yoshida M, Nagai-Okatani C, Iwaki J, Matsuda A, Tan B, Hagiwara K, Sato T, Itakura Y, Noro E, Kaji H, Toyoda M, Zhang Y, Narimatsu H, Kuno A. A standardized method for lectin microarray-based tissue glycome mapping. Sci. Rep., 7:43560, 2017.
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  15. Okamura K, Sakaguchi H, Sakamoto-Abutani R, Nakanishi M, Nishimura K, Yamazaki-Inoue M, Ohtaka M, Periasamy VS, Alshatwi AA, Higuchi A, Hanamoka K, Nakabayashi K, Takada S, Hata K, Toyoda M, Umezawa A. Distinctive features of single nucleotide alterations in induced pluripotent stem cells with different types of DNA repair deficiency disorders. Sci. Rep., 6:26342, 2016.
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  18. Kitajima K, Nakajima M, Kanokoda M, kyba M, Dandaoat A, Tolar J, Saito MK, Toyoda M, Umezawa A, Hara T. GSK3β inhibition activates the CDX/HOX pathway and promotes hemogenic endothelial progenitor differentiation from human pluripotent stem cells. Exp. Hematol., 44(1):68-74, e1-10, 2016.
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  20. Ojima T, Shibata E, Saito S, Toyoda M, Nakajima H, Yamazaki-Inoue M, Miyagawa Y, Kiyokawa N, Fujimoto J, Sato T, Umezawa A. Glycolipid dynamics in generation and differentiation of induced pluripotent stem cells. Sci. Rep., 5:14988, 2015.
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  24. Lu S, Kanekura K, Hara T, Mahadevan J, Spears LD, Oslowski CM, Martinez R, Yamazaki-Inoue M, Toyoda M, Neilson A, Blanner P, Brown CM, Semenkovich CF, Marxhall BA, Hershey T, Umezawa A, Greer PA, Urano F. A calcium-dependent protease as a potential thereapeutic target for wolfram syndrome. PNAS, 111(49):E5292-52301, 2014.
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